Трижды негативный рак молочной железы: прогноз, выживаемость, классификация и лечение тройного негативного рака груди

 Каковы отличительные особенности данной формы онкологии? Трижды негативный рак молочной железы считается весьма агрессивным и тяжело протекающим. Очень часто трижды негативный рак молочной железы диагностируется поздно, в уже запущенном состоянии. Зачастую он может проявляться в виде воспаления. 

Симптомы. Клиническая картина

  • • наличие уплотнения или отечности в тканях грудной железы, надключичных, подключичных лимфоузлах;
  • • трансформация и отечность молочной железы независимо от менструального цикла; 
  • • изменение внешнего вида соска, который может принимать различные патологические формы; 
  • • в грудной области могут появляться боли с локализацией в подмышечную сферу;
  • • красные или фиолетовые пятна, сыпь, шелушение, изъязвления на кожных покровах железы, выраженный сосудистый рисунок на коже груди.

 Диагностика ТНРМЖ

1. Пальпация (прощупывание) ткани молочной железы позволяет обнаружить уплотнения.  2. Ультразвуковое исследование (УЗИ) женщинам до 40 лет или маммография для более старшего возраста. 

Результаты маммографии: 

– киста (требуется доп.обследование, т.к. маммограф не способен отличить кисту от злокачественного образования);  – фиброаденома (доброкачественное новообразование);  – кальцинаты (отложения солей в ткани грудной железы), мелкие образования часто являются первыми признаками рака, а крупные безопасны.Трижды негативный рак молочной железы: прогноз, выживаемость, классификация и лечение тройного негативного рака груди 4. Онкомаркеры CA15-3, CEA подтверждают наличие РМЖ, а анализ ткани грудной железы на рецепторы к гормонам (прогестерон, эстроген и Her2neu) указывает на вероятность трижды негативного рака. 

 При обнаружении РМЖ начинают с проведения иммуно-гистохимического анализа, где иногда удается обнаружить рецепторы к прогестерону (PR) и эстрогенам (ER), а также her2neu, которые являются реакцией на препарат герцептин. В основном у большинства опухолей удается установить положительные эстрогеновые или прогестероновые рецепторы и her2neu 3+.

 Если новообразование не характеризуется такими рецепторами и не обладает чувствительностью к герцептину (PR0, ER0, her2neu0-1), то именно оно и попадает под определение трижды негативный рак. 

Трижды негативный рак молочной железы: прогноз, выживаемость, классификация и лечение тройного негативного рака груди

Почему его сложно лечить

 Представив процесс лечения триждынегативного рака в виде поединка двух воинов, рецепторы и her2neu можно считать зацепками, за которые можно схватить своего противника и победить в результате. Триждынегативный рак таких зацепок не имеет, во всяком случае, они до сих пор неизвестны. Поэтому,  противника можно сравнить с целиком облитым маслом лысым борцом.

 Его просто невозможно зацепить за что-либо во время поединка, поскольку руки сами будут соскальзывать. В результате слабой чувствительности к лекарствам такую болезнь очень сложно лечить.

  В сравнении с другими онкологическими болезнями трижды негативный рак молочной железы характеризуется наиболее агрессивным течением. Кроме того, этот вид заболевания обладает специфическим строением тканей, он еще называется базальноподобным раком.

В этой группе иногда наблюдаются плоскоклеточная и апокриновая карциномы.

Лучшая схема лечения

LAK терапия – это одно из направлений в современной онкологии. Вакцина создается на основе клеток иммунной системы человека (NK-клетки, дендритные клетки, Т- лимфоциты). Их работа в организме направлена на распознавание и уничтожение раковых клеток.

 При онкологическом процессе иммунная система перестает узнавать чужеродные (опухолевые) клетки и не уничтожает их. Новая технология направлена на лечение онкологии путем создания персональной вакцины, позволяющей выявлять и уничтожать злокачественные образования.

Трижды негативный рак молочной железы: прогноз, выживаемость, классификация и лечение тройного негативного рака груди

  После генетической модификации своих же клеток пациент получает клеточные системы, обученные на распознавание раковых образований. Появление подобных новейших технологий может стать ключевым моментом в лечении онкологии. 

 Отзыв о методике министра здравоохранения РФ Скворцовой В.И.

Причины агрессивности и выживаемость

Трижды негативный рак – наиболее опасный вид онкологии, при данном диагнозе риск вторичного распространения в другие ткани и органы увеличивается пятикратно. Рецидивы наблюдаются в период 3- 4 лет не смотря на радикальную ремиссию. Для снижения риска рецидива назначают лучевое воздействие, радио- или химиотерапию. 

 По прошествие безрецидивного 5-летнего периода прогноз развития этой патологии становится таким же, как у других формах РМЖ, находящихся на той же стадии. 

 В соответствии с некоторыми исследованиями у данного вида наблюдается чувствительность  к препаратам платины. Кроме того, известно о чувствительности этого заболевания к таксанам и антрациклинам, но эффективность их воздействия не является длительной. 

Трижды негативный рак молочных желез: лечение, прогноз. Часть 3 | Университетская клиника

Хотя тройной негативный рак молочной железы ассоциируется с обычно плохим специфическим исходом рака молочной железы, большинство из них не устойчивы к химиотерапии. Эти пациенты имеют крайне неблагоприятный прогноз, рецидивируют и быстро умирают.

Терапевтическая стратегия трижды негативных опухолей

В настоящее время разрабатывается несколько методов лечения, нацеленных на специфические биомаркеры ТНР или базального подтипа. Эти стратегии включают в себя: 

  • EGFR-таргетные агенты;
  • андрогенные рецепторные таргетные агенты; 
  • анти-ангиогенные агенты; 
  • ингибиторы PARP, которые предлагают вариант при тройном негативном заболевании; однако их применение на сегодняшний день ограничено клиническими испытаниями, и требуется больше работы для выявления мишеней, дающих высокие терапевтические коэффициенты. ТНР с мутациями гена BRCA1 может быть более чувствительным к агентам, вызывающим повреждение ДНК, таким как Цисплатин. 

Другие, более поздние перспективные терапевтические мишени для опухолей с тройным негативным фенотипом, включают: 

  • NOTCH – это внутриклеточный путь передачи сигнала, который регулирует межклеточные взаимодействия при помощи трансмембранных белков семейства  NOTCH;
  • Hedgehog – это сигнальный путь, передающий информацию эмбриональным клеткам для их правильной дифференцировки;
  • сигнальные пути Wnt/b-Катенина – внутриклеточные сигнальные пути, которые регулирую множество функций, таких как:
    •  эмбриогенез;
    •  клеточную дифференцировку;
    •  развитие злокачественных образований. 

Исследования показали, что эти методы лечения изменяют апоптотический путь, ингибируя прогрессирование опухоли.

Химиотерапия трижды негативного рака

Доказано, что адъювантная химиотерапия не только продлевает безрецидивную выживаемость пациентов, но и общую выживаемость в целом.

Однако тройно-негативные опухоли не имеет типичных целевых рецепторов, обнаруженных при люминальном или HER-2 заболевании.

Поэтому они не могут быть обработаны/пролечены гормональными агентами, такими как SERMS, ароматические ингибиторы или антагонисты HER2. 

Трижды негативный рак молочной железы: прогноз, выживаемость, классификация и лечение тройного негативного рака грудиХимиотерапия трижды негативного рака

Для борьбы с этой проблемой было проведено несколько неоадъювантных исследований, которые акцентировали связь между чувствительностью к химиотерапии и исходом. В результате выявили пропорционально более высокую чувствительность к антрациклинам или химиотерапии на основе антрациклина/таксана, таких как доксорубицин и циклофосфамид. 

Это стандартные химиотерапевтические агенты для базального типа/ER негативного рака молочной железы по сравнению с люминальным подтипом. Самые высокие показатели ответа были отмечены среди тех опухолей, которые классифицировались как базальный (85%) и HER2-положительный (70%), по сравнению с люминальным (47%). 

Несмотря на начальную чувствительность к химиотерапии, выживаемость без болезней (Р=0,04) и общая выживаемость (Р=0,02) оставались самыми низкими среди пациентов с базально-подобными и HER2-позитивными опухолями по сравнению с люминальным подтипом. Хотя тройная негативная болезнь очень чувствительна к химиотерапии Антрациклином/Таксаном, высокий риск рецидива все еще сохраняется, если опухоль не будет полностью ликвидирована.

Кроме того, доклинические и клинические исследования показывают, что опухоли с дисфункцией BRCA1 чувствительны к таким платиновым агентам, как Цисплатин и Карбоплатин. Они действуют следующим образом: вызывают повреждение ДНК и способствуют апоптозу опухолевых клеток. 

Исследования показали, что р63, член семейства р53, отвечает за контроль пути выживания, который непосредственно опосредует чувствительность цисплатина в трижды негативной опухоли, поэтому он, возможно, может быть использован в качестве биомаркера для прогнозирования ответа на терапию платиной при тройном негативном раке молочной железы. Однако этот вывод требует дальнейшего изучения, и в настоящее время платина не рекомендуется для адъювантного лечения ТНР.

Ингибиторы EGFR

Экспрессия EGFR наблюдается примерно в 60% тройных негативных опухолей молочной железы, что обеспечивает разумный подход к таргетному лечению. 

В исследовании II фазы, оценивающем комбинацию Цетуксимаба (химерного моноклонального антитела, нацеленного на EGFR) и Карбоплатина, еженедельно в течение 3-4 недель сообщалось о частоте ответа 18% и общей клинической пользе 27% среди 102 пациентов с прогрессирующим трижды негативным раком.

В другом исследовании, оценивавшем комбинацию Иринотекана и Карбоплатина с Цетуксимабом или без него, частота ответов составила 49% и 30% соответственно среди 72 пациентов с предварительно полученным результатом ТНР.

Недавно сообщалось, что ингибитор EGFR Панитумумаб при использовании в комбинации со стандартными химиотерапевтическими средствами для неоадъювантной терапии неоперабельного тройно-негативного рака показал патологическую полную частоту ответа 65%. 

Другие исследования недавно показали, что ингибиторы EGFR при использовании в комбинации с платиной могут повышать эффективность других агентов. На сегодняшний день большинство данных по ингибиторам EGFR обычно интерпретируется как отрицательные.

Ингибиторы PARP

PARP1 – ген, который кодирует фермент, участвующий в молекулярных событиях, ведущих к восстановлению клеток после повреждения ДНК. Его ингибирование приводит к накоплению двухцепочечных разрывов ДНК. Клетки, лишенные BRCA1 и BRCA2 (необходимых для нормальной гомологичной рекомбинации), чрезвычайно чувствительны к ингибированию PARP1. Существует несколько ингибиторов PARP: 

  • Олапариб (Olaparib, торговое наименование Lynparza); 
  • Велипариб (Velaparib) и PF-01367338 в настоящее время находятся в клинических испытаниях и имеют многообещающее будущее. То есть они относятся к потенциальным противораковым препаратам, находящихся на стадии исследований. Так, по поводу Велипариб, исследования продемонстрировали статистически значимое снижение риска смерти на 50%.Однако испытания III фазы не показали статистически значимой пользы для этой комбинации, поэтому препарат был прекращен, но некоторые биомаркерные анализы все еще проводятся, чтобы определить, может ли конкретная подгруппа пациентов извлечь пользу из препарата. Таким образом, это подчеркивает необходимость продолжения исследований и клинических испытаний.
Читайте также:  Правила ухода за лежачими больными в стационаре (больнице)

Трижды негативный рак молочной железы: прогноз, выживаемость, классификация и лечение тройного негативного рака грудиМеханизм действия PARP ингибиторов

Антиангиогенные средства

Антиангиогенный агент Бевацизумаб, моноклональное антитело, нацеленное на все формы VEGF, был оценен в ряде крупных исследований III фазы в качестве лечения метастатического рака молочной железы. Знаковое исследование E2100 продемонстрировало улучшение безрецидивной выживаемости (11,8 против 5,9 месяцев, ОР=0,60, Р

Тройной негативный рак молочной железы

Трижды негативный рак молочной железы: прогноз, выживаемость, классификация и лечение тройного негативного рака груди

В большинстве случаев рост клеток рака молочной железы зависит от наличия в организме женских половых гормонов, эстрогена и прогестерона, кроме того, во многих случаях в злокачественных клетках выявляется большое количество белка HER2 (гиперэкспрессия HER2). И рецепторы эстрогена/прогестерона и HER2 являются мишенями, на которые можно воздействовать с целью подавления роста опухоли и уничтожения раковых клеток (подробнее про разновидности рака молочной железы) [1].

Опухоли, в которых отсутствует экспрессия рецепторов эстрогена и прогестерона, а также не выявляется повышенной выработки белка HER2, относятся к так называемому тройному негативному раку молочной железы. Для обозначения этой разновидности рака может также использоваться термин «базально-подобный рак молочной железы».

Рост клеток опухолей, которые относятся к этому подтипу, не зависит от стимулирующего влияния женских половых гормонов и белка HER2, по этой причине для лечения этого вида рака молочной железы не применяется ни гормонотерапия, ни анти-HER2 препараты.

Тройной негативный рак молочной железы характеризуется агрессивным течением, его клетки склонны к быстрому делению, что сопровождается высокими темпами роста опухоли. Как правило, эти опухоли также характеризуются большим значением индекса Ki-67.

Отсутствие трех основных мишеней для лечения и дало название этой разновидности рака молочной железы. На его долю приходится 10-20% случаев злокачественных опухолей молочных желез.

Предоперационная терапия при тройном негативном раке молочной железы

Тем не менее, этот вариант опухоли наиболее чувствителен к химиотерапии, во многих случаях на фоне её проведения можно достичь полной гибели всех злокачественных клеток.

Высокая агрессивность тройного негативного рака молочной железы, а также его нечувствительность к вышеуказанным препаратам вынуждают врачей и ученых применять для его лечения особые методы лечения и искать новые лекарства, которые бы эффективно воздействовали на раковые клетки.

Этот материал посвящен некоторым наиболее важным особенностям тройного негативного рака молочной железы.

В настоящее время для лечения тройного негативного рака молочной железы все шире применяется проведение предоперационной (или неоадъювантной) химиотерапии.

В этом случае пациентке проводится необходимое количество курсов химиотерапии, после – оперативное лечение (удаление опухоли или всей молочной железы) и, при необходимости – лучевая терапия.

Проведение лекарственного лечения до операции не только позволяет уменьшить размеры опухоли и облегчить выполнение оперативного вмешательства, но и имеет еще одно важное преимущество. Такой вид лечения позволяет оценить, насколько эффективно лекарственные препараты воздействуют на опухоль.

Достаточно часто после проведения такого лечения опухоль резко уменьшается в размерах, что является показателем эффективности предоперационной терапии.

После завершения запланированного объема лечения проводится хирургическое удаление опухоли и врач-патологоанатом, изучив ткань опухоли, может сказать, насколько хорошо сработало лечение.

Во многих случаях в послеоперационном материале не остается жизнеспособных опухолевых клеток – это означает, что лекарственное лечение убило все клетки, которые были в опухоли.

Если предоперационная терапия оказалась высокоэффективной это свидетельствует в пользу благоприятного прогноза дальнейшего течения болезни и того, что терапия смогла или сможет убить все клетки опухоли, которые могли разнестись по организму. Это называется «полный лечебный патоморфоз» (или «патоморфоз четвертой степени»), что является благоприятным прогностическим признаков и резко снижает риск развития рецидива и появления метастазов (подробнее про пред- и послеоперационную химиотерапию).

Нарушение процессов восстановления ДНК – мишень при лечении тройного негативного рака молочной железы

У тройного негативного рака молочной железы тоже есть “уязвимое место”. В клетках этих опухолей часто обнаруживается выраженное нарушение работы систем, восстанавливающих ДНК, содержащую всю основную генетическую информацию клеток и являющуюся «матрицей» для выработки всех структур и белков клетки.

Клетки опухоли быстро делятся, но не могут восстанавливать свою ДНК, что делает их уязвимыми к воздействию лекарственных препаратов, повреждающих ДНК. К ним относятся алкилирующие препараты (например, циклофосфамид), а также препараты платины.

Последние образуют связки между нитями ДНК (поперечные сшивки), что нарушает функционирование её функционирование и приводит к гибели опухолевых клеток. В настоящее время проводится множество исследований, посвященных изучению роли препаратов платины в лечении тройного негативного рака молочной железы.

Например, в одном из исследований было показано, что добавление карбоплатина к стандартной терапии этого заболевания повышает вероятность полного уничтожения клеток опухоли на 17% [2].

В настоящее время также изучается роль препаратов, подавляющих активность PARP (ферментов, играющих важную роль в процессах восстановления ДНК) в лечении тройного негативного рака молочной железы.

Функция PARP особенно важна для раковых клеток в тех случаях, когда не работают другие системы, ответственные за поддержание целостности ДНК – например, если в клетке присутствует мутация BRCA.

Подавление активности PARP приводит к нарушению работы системы восстановления ДНК, что лишает клетки опухоли возможности восстановить свое ДНК после повреждения. Это приводит к очень быстрому накоплению в них мутаций и последующей гибели опухолевых клеток.

Предполагается, что добавление ингибиторов PARP позволит повысить эффективность терапии. В одном из ранних исследований было показано, что применение PARP-ингибитора велипариба позволяет увеличить вероятность достижения полного патоморфоза с 26% до 51% [3].

Тройной негативный рак молочной железы и мутации BRCA

Кроме того, необходимо отметить, что во многих случаях развитие тройного негативного рака молочной железы связано с наличием мутаций в генах BRCA1 или BRCA2, особенно при развитии опухолей у пациенток молодого возраста (≤50 лет).

Исследования показали, что до от 9% до 28% пациенток с этим диагнозом являются носительницами мутаций в гене BRCA1, от 3% до 17% – в гене BRCA2. Наиболее часто носительство этих мутаций встречается у пациенток, относящихся к евреям-ашкенази. Гены BRCA принимают активное участие в процессах восстановления ДНК после повреждения.

Наличие этих мутаций значительно повышает риск возникновения раковой опухоли во второй молочной железе, а также злокачественных опухолей яичников.

По этой причине в настоящее время многим больным с наличием мутаций BRCA, с целью снижения риска второй злокачественной опухоли, предлагают выполнение удаления обеих молочных желез, а также, во многих случаях – профилактическое удаление яичников (придатков матки), особенно у пациенток в постменопаузе или не планирующих деторождение.

Проведенные исследования показали, что проведение профилактического удаления обеих молочных желез у пациентов-носительниц мутаций в генах BRCA снижает риск развития рака молочной железы на 93%. Профилактическое удаление яичников снижает риск развития рака яичников, маточных труб и брюшины на 80%, рака молочной железы – на 50-64% [4, 5].

Кроме того, получение информации о носительстве мутации в генах BRCA важно не только для самой пациентки, но и для её близких родственников, особенно, в тех случаях, когда в семье отмечалось развитие злокачественных опухолей молочных желез, яичников и других органов. В этих случаях кровным родственникам пациентки (особенно матери, сестрам, дочерям) целесообразно пройти генетическое консультирование.

Источники:

Тройной негативный рак молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенным онкологическим заболеванием у женщин. В настоящее время в России ежегодно регистрируют более 50 000 новых случаев РМЖ (59 037 — 2012) и более 23 000 смертей (23 936 — 2012) [1].

Читайте также:  Анализ крови на специфические иммуноглобулины Е - что показывает исследование

В большинстве развитых стран научные и практические достижения в области ранней диагностики и лечения позволили сократить смертность от РМЖ, что обусловлено увеличением диагностики начальных стадий.

Сегодня можно определить прогноз заболевания, чувствительность к разным видам терапии.

Исторически РМЖ рассматривали как единое заболевание.

Развитие науки позволило вначале выделить в отдельную группу гормонозависимые опухоли, затем разделили опухоли по HER2-статусу, а далее выделили опухоли, не имеющие практически ни одного из трех маркеров: рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и гиперэкспрессии HER2-рецепторов. В зависимости от выделения той или иной отдельной подгруппы РМЖ меняются и подходы к лечению.

Стволовые клетки в молочной железе способны к самообновлению и под влиянием гормонов и стромально-эпителиальных взаимодействий могут активно размножаться, дифференцироваться во время беременности и особенно в период лактации (чем объясняют защитную/противоопухолевую роль вскармливания) и, напротив, подвергаться апоптозу при инволюции молочных желез. Стала очевидна значимость стволовых клеток эпителия молочных желез в качестве важной мишени, подвергающейся локальному и системному воздействию с самых ранних этапов онтогенеза. Динамизм в молочной железе при гормональном воздействии в ходе беременности, лактации и инволюции, как полагают, имеет своим источником три клеточных линии, формируемых на базе стволовых клеток: миоэпителиальные или базальные (наружные) клетки протоков и альвеол, люминальные (внутренние) клетки протоков и альвеолярные клетки, синтезирующие белки молока.

За стволовыми клетками признают роль материального субстрата маммарного канцерогенеза (включая все гормонозависимые варианты).

Так, РМЖ у носительниц мутаций ВRСА1 зачастую не только РЭ-негативен, но и, преимущественно (хотя иногда это оспаривают), ведет свое происхождение от стволовых клеток базального типа, что может иметь отношение и к предрасположенности в данном случае к прогенотоксическому варианту гормонального канцерогенеза.

При анализе так называемого генетического профилирования ткани маммарных карцином с помощью microarray-анализа комплементарной ДНК в опухолевом материале оценивали экспрессию нескольких тысяч биологически значимых генов, обработка которой привела к выделению нескольких наиболее типичных и различающихся между собой вариантов [2].

Классификация подтипов базируется на следующих принципах: клетка-прародительница (люминальный или базальный эпителий); присутствие или отсутствие в опухоли стероидных рецепторов и рецепторов HER2/neu (ЕrbB-2) — рецепторной тирозинкиназы, входящей в семейство эпидермального фактора роста; пролиферативный потенциал; наличие или отсутствие цитокератина 5/6, характерного для базальных клеток. Подобное подразделение на типы, не достигнув пока уровня стандартной процедуры в медицинской практике, находит отражение в особенностях течения заболевания. Так, люминальный подтип, А характеризуется наилучшим прогнозом, наиболее высокой выживаемостью больных и достаточно низкой частотой возврата заболевания и, напротив, тройной негативный РМЖ отличается большой злокачественностью, агрессивным течением заболевания и неудовлетворительным ответом на стандартную терапию. Люминальный подтип В ближе в этом отношении к люминальному подтипу А, а подтип с гиперэкспрессией НЕR2 — к тройному негативному [3].

Тройной негативный РМЖ, частота которого составляет 10—24%, в последние годы является одним из наиболее изучаемых подтипов в связи с агрессивностью клинического течения и незначительным числом молекулярных мишеней.

Молекулярно-генетический анализ РМЖ с тройным негативным фенотипом показал, что только 70% таких опухолей являются базальноподобными, остальные 30% представляют собой другие биологические подтипы [4].

Кроме базальноподобного рака, который по гистологическому строению обычно принадлежит к низкодифференцированному протоковому, ряд опухолей молочной железы с более благоприятным прогнозом относят к негативному фенотипу.

Л.Г. Жукова [5] к благоприятным морфологическим подтипам относит апокринный, медуллярный, метапластический, аденокистозный, аденоплоскоклеточный и фиброматозный РМЖ.

Выделен новый агрессивный молекулярно-генетический подтип тройного негативного РМЖ — сlaudin-low, что еще раз свидетельствует о гетерогенности даже в данной подгруппе. Опухоли этого подтипа характеризуются низким уровнем ERBB2, ESR1 и белков межклеточной адгезии (сlaudin 3,4, 7 и Е-кадгерин).

Такая молекулярно-биологическая характеристика предполагает крайне низкий уровень доступности для лекарственного воздействия вследствие практического отсутствия мишеней [4].

Следует отметить, что понятие «тройной негативный» и «базальноподобный» не являются тождественными. В основе агрессивного фенотипа базальноподобных опухолей лежит генотип, предполагающий происхождение опухолевых клеток из наименее дифференцированных (возможно, стволовых) клеток.

В клетках базальноподобного РМЖ экспрессированы многие гены, продукты которых обеспечивают типичные характеристики злокачественно трансформированных клеток (подавление апоптоза, высокий уровень неконтролируемой пролиферации и миграции, способность к инвазии), а экспрессия ЕR и ERBB2 — минимальна.

Большинство базально-клеточных РМЖ обладают тройным негативным фенотипом, однако 5% этих опухолей экспрессируют ER и PR, а 6—12% — HER2/neu.

И базальноподобный, и тройной негативный РМЖ часто относят к протоковой аденокарциноме низкой степени дифференцировки с высоким митотическим индексом и метастатическим потенциалом; с наличием центрального некроза или фиброза и лимфоцитарной инфильтрации.

Поиск надежных биомаркеров базальноподобного рака продолжается; в качестве таковых (кроме отсутствия экспрессии ER и HER2/neu) были предложены ЕGFR, NGFR, c-KIT, p63, цитокератины (СК) 5/6 и 8/18, виментин, ламинин, нестин, остеонектин, кавеолин-1. Однако единый диагностический стандарт пока не разработан [6, 7].

В результате исследований, проведенных в течение последних 5 лет, тройной негативный РМЖ представляет собой гетерогенную группу, к которой до недавнего времени относили базальноподобные опухоли. Однако Yamomoto и соавт. разделили данный тип на 2 подтипа: истинно базальноподобный и небазальноподобный.

Базальноподобный рак характеризуются агрессивным течением и в то же время высокой чувствительностью на проведение химиотерапии. Небазальноподобный рак, хотя и имеет тройной негативный статус, нередко представлен редкими формами РМЖ (медуллярный, аденокистозный и т. д.

) и проявляется более низкой эффективностью к проводимой химиотерапии, а в некоторых случаях и отсутствием ответа на нее [8].

Таким образом, для тройного негативного подтипа РМЖ характерны: возраст моложе 40 лет, часто большой размер опухолевого узла, низкая продолжительность жизни, более высокий риск развития органных метастазов (легкие, печень).

Часто выявляют высокий пролиферативный индекс (средние значения Кi-67 — более 40%), больные часто являются носителями мутации BRCA1, чем BRCA2. У 10% больных с тройным негативным РМЖ выявляется мутация BRCA1, при этом 80% больных с мутацией BRCA1 относятся к трижды негативному подтипу.

А. Кurian и соавт. (2010) подтвердили, что пик обнаружения люминальных новообразований приходится на женщин в возрасте старше 70 лет (порядка 32—35% опухолей такого рода против 20—23% в возрасте 50—59 и 60—69 лет). HER2 и тройные негативные карциномы, как отмечали и ранее, характеризовались пиком в интервале 40—59 лет.

Несмотря на вариабельность (от этнического фактора и возрастного периода), складывается впечатление, что риск развития люминальных карцином (как А, так и В) повышается у женщин, не имевших родов, а также при наступлении менопаузы в возрасте старше 53—55 лет и может снижаться при длительном вскармливании, превышающем 6 мес.

Менархе ранее 13 лет сопряжено со случаями РМЖ, характеризующимися гиперэкспрессией HER2+, но, в отличие от ранее высказывающейся точки зрения, не повышал, а снижал риск возникновения тройных негативных карцином. При тройном негативном РМЖ отсутствие родов в анамнезе не влияет на степень риска.

Возраст при первых родах старше 30 лет, по недавним наблюдениям, мало связан с риском люминальных или тройных негативных новообразований, но повышает риск развития HER2+ РМЖ.

Базальноподобный тип чаще всего встречают у афроамериканок в пременопаузе (39%) по сравнению с афроамериканками в постменопаузе (14%) и неафриканками (16%) в данной популяции.

Как известно, опухоли при этом типе РМЖ растут и распространяются быстрее и чаще приводят к фатальному исходу, нежели другие.

Высокая распространенность базальноподобного типа РМЖ и несколько меньшая люминального А-типа отчасти объясняет более высокую смертность среди молодых афроамериканок.

В исследовании 2010 г.

 изучено распределение молекулярных подтипов инвазивного РМЖ у коренных жительниц Западной Африки, для чего оценено 507 микропрепаратов опухолей, полученных от женщин, родившихся в Нигерии и Сенегале.

Установлено, что примерно в 75% случаев РМЖ не экспрессировал рецепторы гормонов и более чем у 50% больных определялся базальный или неклассифицированный тройной негативный подтип.

В другом исследовании также подтвержден вывод о высоком риске РМЖ с тройным негативным фенотипом на основании анализа 581 женщины афроамериканского происхождения, 1008 белых американок и 75 пациенток из Ганы.

Наибольшая частота РМЖ с тройным негативным фенотипом выявлена у женщин из Ганы (82%), наименьшая — у белых американок (16%), у афроамериканок частота была промежуточной — 26%.

Сходные данные были получены при РМЖ, не экспрессирующего РЭ: его доля составила 76% у женщин из Ганы, 36% у афроамериканок и 22% у белых американок [3].

В отдельных работах показан характер метастазирования того или иного основного биологического подтипа РМЖ.

H. Кеnnecke и соавт. [9] определили связь молекулярных подтипов РМЖ с локализацией метастазов, а также оценили результаты лечения. В исследование включили больных ранним РМЖ, диагностированным в 1986—1992 гг., общее число наблюдений составило 3726 женщин.

Ткани первичных опухолей были извлечены из архивных блоков и разделены на группы. Иммуногистохимическое исследование (стандартный стрептавидин-биотиновый метод с диаминобензидиновым хромогеном) проводили для обнаружения РЭ, РП, рецепторов HER2, Кi-67, рецептора эпидермального фактора роста (ЕGFR) и цитокератина (СК) 5/6.

РЭ- и РП-позитивным считали материал при окрашивании любого количества ядер (например, ≥1%), а HER2-позитивным — если степень иммуногистохимической окраски соответствовала 3+; при выраженности 2+ требовалось подтверждение с помощью флюоресцентной гибридизации in situ (≥2,0).

Образцы тканей, содержащие менее 50 опухолевых клеток, признавали непригодными для оценки и исключали из анализа.

В исследовании отдаленными метастазами считали рецидив заболевания за пределами ипсилатеральной молочной железы, грудной стенки или регионарных лимфатических узлов.

Отдаленные метастазы РМЖ разделили на следующие категории: головной мозг (включая сосудистые сплетения желудочков, ЦНС, гипофиз, мозговые оболочки и лобный синус), печень, легкие (включая раковый лимфангит), кости (включая костный мозг), отдаленные лимфатические узлы (кроме ипсилатеральных подмышечных, надключичных или внутренних грудных), плевра или брюшина (включая асцит, поражение сальника, плевральный выпот и карциноматоз брюшины), другие (включая кожу за пределами молочной железы и грудной стенки, яичники, спинной мозг, глаза, сердце, другие органы, кроме перечисленных) и неизвестные (отдаленные метастазы присутствуют, но локализация не уточнена).

Читайте также:  Ремонт противопролежневого матраса своими руками – как заклеить

Из 3726 больных у 44% выявлен люминальный, А РМЖ, у 24% — люминальный В, у 6,5% — люминальный HER2, у 7,1% — HER2+, у 9,8% — базалоидный и у 8,5% — небазалоидный с туморнекротическим фактором (ТНФ). Медиана наблюдений составила 14,8 года. Женщины с люминальными опухолями были старше, чем с HER2+ и базалоидными РМЖ (р

Трижды негативный рак молочной железы (triple negative breast cancer)

Что такое трижды негативный рак молочной железы?

При иммуногистохимическом исследовании рака молочной железы определяются рецепторы к эстрогенам (ER), рецепторы к прогестерону (PR) и her2neu («чувствительность к герцептину»).

Значительная часть опухолей имеют позитивные эстрогеновые или прогестероновые рецепторы или her2neu 3+.

В случае, если опухоль не имеет  рецепторов и не чувствительна к герцептину ( ER0, PR0, her2neu 0-1) такая опухоль является трижды негативной.

Почему трижды негативный рак молочной железы выделили в отдельную группу?

Во-первых, трижды негативный рак молочной железы чаще всего имеет более агрессивное течение по сравнению с другими опухолями молочной железы. Во-вторых, характерным для этого вида рака является специфическое гистологическое строение (базальноподобный рак).  Изредка в группе трижды негативного рака молочной железы встречаются апокриновая карцинома и плоскоклеточная карцинома.

Объясните русским языком, что означает трижды негативный рак?

Если сравнить лечение рака и борьбу людей, то рецепторы и her2neu – это некие зацепки (например, можно схватиться за волосы противника и повалить его), за которые можно ухватить противника и повалить его на ринг.

Трижды негативный рак молочной железы «зацепок» не имеет, точнее пока они еще не изучены и соответственно представить его можно ввиде лысого борца, который облит маслом. Все попытки зацепить его просто-напросто «соскальзывают».

Трижды негативный рак трудно поддается лечению в связи с плохой и нестойкой чувствительностью к препаратам.

  • Как часто встречается трижды негативный рак молочной железы?
  • Данный вид рака молочной железы встречается примерно в 10-20% всех случаев рака.
  • У кого чаще встречается трижды негативный рак молочной железы?
  • Чаще данная форма встречается у афроамериканцев, у женщин использовавших оральные контрацептивы, у женщин с наследственной предрасположенностью к раку молочной железы.
  • Чем отличается трижды негативный рак молочной железы?

В целом трижды негативный  рак обладает более агрессивным течением. Часто трижды негативный рак молочной железы  встречается сразу в запущенной форме. Часто трижды негативный рак молочной железы проявляется в виде воспалительной формы.

  1. Связан ли трижды негативный рак молочной железы с наследственными формами рака молочной железы?
  2. Да, наследственные формы рака молочной железы нередко являются трижды негативными.
  3. Все ли «трижды негативные раки» одинаковые?

Нет. В группе «трижды негативного рака молочной железы» есть  разные подтипы, которые не выделены еще учеными в отдельные группы. Однако клинические данные свидетельствуют о том, что у ряда пациентов отмечается не такое агрессивное течение опухолей, как у остальных.

Каков прогноз при трижды негативном раке молочной железы?

Прогноз при трижды негативном раке обычно хуже, чем при других формах рака молочной железы. Однако известно, что через 5 лет безрецидивного периода прогноз при трижды негативном раке молочной железы становится таким же как и при соответствующей стадии других формах рака молочной железы.

  • К сожалению, рецидив заболевания при трижды негативном раке 2-3 стадии отмечается в ближайшие 1-2 года после проведения радикального лечения.
  • Какие препараты используются в лечении трижды негативного рака молочной железы?

В некоторых (нерандомизированных исследованиях) было выявлено, что трижды негативный рак молочной железы может быть чувствителен к препаратам платины (цисплатин, карбоплатин).

Известно, также чувствительность данного вида рака к таксанам (паклитаксел и доцетаксел) и антрациклинам (доксорубицин и эпирубицин). Однако, известно, что эффект последних групп препаратов не очень продолжителен.

В настоящее время в клинических исследованиях исследуется PARP ингибиторы (CDX -011), который дает определенные надежды в лечении трижды негативного рака.

Дмитрий Андреевич Красножон, 20 апреля 2012.

Лечение трижды негативного рака молочной железы

Возможности лечения при ранней диагностике и прогрессивном заболевании

Трижды негативный рак молочной железы не содержит рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также амплифицированного гена Her2. Это означает, что он имеет очень малое количество точек воздействия для его лечения. Долгое время он считался практически неизлечимым, сегодня имеются методы дающие пациенткам надежду.

Мы беседуем с профессором Й. Энгелем, заведующим клиники онкологической гинекологии Нордвест, г. Франкфурт на Майне

Как часто врачи диагностируют трижды негативный рак молочной железы? Существуют ли определенные группы женщин, у которых этот вид рака наблюдается чаще?

Трижды негативный рак молочной железы встречается у 10-15 процентов заболевших пациенток. Чаще эта форма рака поражает молодых женщин. Тесная взаимосвязь имеется между трижды негативным раком и мутацией гена BRCA1. У пациенток с мутацией гена BRCA1, в большинстве случаев, диагностируется трижды негативный рак молочной железы.

Какая терапия назначается на ранних стадиях заболевания?

В основном пациентки с трижды негативным раком молочной железы получают так называемую неоадъювантную химиотерапию, т.е. терапию, которая проводится перед операцией.

Это дает возможность точного контроля реакции заболевания на лечение. Примерно у трети пациенток к началу операции опухолевые клетки в молочной железе после химиотерапии не определяются.

Это называют полной ремиссией патологического процесса. В таком случае рецидивы заболевания маловероятны.

Как Вы оцениваете применение Карбоплатина при трижды негативном раке молочной железы?

Значение Карбоплатина при трижды негативном раке молочной железы сегодня, как и вчера, подтверждено недостаточно.

Но стоит отметить, что проводимые онкологические исследования доказывают, что применение химиотерапии с карбоплатином перед операцией увеличивает положительную реакцию на терапию и процент выживаемости пациенток при трижды негативном раке молочной железы.

И это касается не только, как считалось ранее, пациенток с мутацией гена BRCA1. Поэтому платино-содержащую химиотерапию следует чаще назначать пациенткам с ТНРМЖ, учитывая естественно возможные побочные действия.

Имеются ли другие терапевтические возможности на ранних стадиях заболевания?

В настоящее время тестирование проходят несколько новых медикаментов для лечения трижды негативного рака молочной железы. Некоторые (как например, ингибиторы PARP( поли(АДФ-рибоза)-полимеразы) уже доступны в рамках клинических исследований.

Каково положение при метастазированной стадии заболевания?

Именно в метастазированной стадии новые медикаменты особенно важны. Многие пациентки уже прошли традиционную химиотерапию и обнаруживают определенную устойчивость к препаратам.

Многообещающими при метастазированном трижды негативном раке молочной железы являются медикаменты, которые воздействуют на взаимодействие между иммунной системой и клетками опухоли, они как бы «обнажают» опухоль перед иммунной системой, так что иммунная система может легко убивать опухолевые клетки.

На эти медикаменты, которые также называются ингибиторами контрольных пунктов и к которым относятся ингибиторы белка PD-1 и PD-L1, онкологи возлагают большие надежды.

Проводятся ли в настоящее время исследования в области трижды негативного рака молочной железы?

Да, особенно в направлении использования ингибиторов контрольных пунктов, а также ингибиторов PARP( поли(АДФ-рибоза)-полимеразы).

На Конгрессе по поводу прогрессивного рака молочной железы были представлены данные о том, что шесть процентов трижды негативных опухолей обнаруживают рецепторы андрогенов. Ингибиторы андрогенов успешно применяются при лечении рака простаты.

И как показывают исследования пациентки, у которых обнаруживаются рецепторы андрогенов, также могли бы получать эффект от использования этих препаратов.

Каково Ваше мнение? Являются ли ингибиторы андрогенов, учитывая их низкие побочные эффекты, одним из возможных видов лечения?

Данные по антиандрогенам действительно являются многообещающими, немаловажным является и то, что медикаменты уже допущены к применению, хотя и не использовались для лечения рака груди.

С одной стороны в отношении терапии антиандрогенами имеется много открытых вопросов: мы не знаем, например, при каком количестве адрогеновых рецепторов в клетке, следует назначать терапию.

С другой стороны есть пациентки с прогрессивной и устойчивой к химиотерапии стадией заболевания, при лечении которых следует принимать во внимание наличие подобной терапии.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector