Цена в интернет-аптеке WER.RU: от 52 276
Ревматоидный артрит – это неприятное и трудно поддающееся лечению заболевание аутоиммунного характера. Болезнь ведет к возникновению и прогрессированию воспалительного очага в суставах и может распространяться на близлежащие ткани.
Хотя точные причины возникновения артрита медицинской науке достоверно не известны, но на исследования и изобретение эффективных средств для борьбы с ним выделяются ежегодно значительные интеллектуальные и финансовые средства.
На современном фармакологическом рынке представлено достаточно большое количество противоартрозных медикаментозных средств с различной силой воздействия и результативностью лечения. Революционным средством в этой области является препарат Яквинус, разработанный известной компанией Pfizer (США).
Он получил широкое распространение и одобрительные отзывы по всему миру. Международное непатентованное название этого медикамента – Тофацитиниб (tofacitinib). Еще одним популярным вариантом названия, используемым преимущественно в западных странах, является – Xeljanz.
Вещество тофацитиниб впервые открыто и изучено в 1994 году в лабораториях национального института здоровья (NIH) США. После многолетних опытов и масштабных испытаний фармакологической компании Pfizer удалось добиться официального одобрения медикамента в 2012 году американским регулятором по качеству пищевых продуктов и лекарств FDA. В России лекарство Яквинус официально зарегистрировано в начале 2013 года.
По мере практического применения медикамента, клиническими опытами была доведена эффективность тофацитиниба в лечении не только главного заболевания – ревматоидного артрита, но и многих других: алопеций, витилиго, псориазного поражения, атопического дерматита.
Иммунодепрессивное лекарственное средство селективного спектра действия.
Яквинус – высокоэффективное средство для лечения как умеренной, так и тяжелой формы ревматоидного артрита с биологически неадекватным ответом организма на терапию базисными противовоспалительными препаратами (БПВП). Заболевание имеет кодовое обозначение М05-М14, согласно принятой международной классификации болезней 10 пересмотра.
Препарат выпускается в таблеточной форме, предназначен для приема внутрь. Твердые дозированные по 5 ml и 10 ml таблетки, круглой формы с удобной для приема пленочной оболочкой. Ядро таблетки представлено прессованным порошком белого цвета. На поверхности имеется гравирование, указывающая на бренд производителя Pfizer с одной стороны и дозировку с другой.
Таблетки: по 5 ml белого цвета и маркировкой JKI 5; по 10 ml – голубого цвета и обозначением JKI 10. Таблетки количеством 14 штук фасуются в алюминиевые блистеры. В одну картонную коробку входит 4 блистера, а также инструкция по применению.
Основное вещество – тофацитиниб цитрат, доза которого составляет 8,078 либо 16,155 ml, соответствующая содержанию тофацитиниба 5 или 10 ml. Дополнительно использованы наполнители и связующие вещества: целлюлоза E460i, лактоза, дезинтегрант кроскармеллозы, магния стеарат. Пленочная оболочка сформирована современным полимерным материалом Опадрай.
Яквинус – это мощный ингибитор, принадлежащий к семейству JAK-киназ, который обладает высоким селективным воздействием на определенные киназы генома человека.
Отличительно от ряда биологических лекарственных средств, которые экзогенно действуют на воспалительный процесс за границами клетки, низкомолекулярный Яквинус оказывает эндогенное воздействие, то есть работает внутри самой клетки.
Ингибирование тофацитинибом JAK-киназ 1 и 3 блокирует процесс передачи сигнала общими рецепторами в последовательной цепи аминокислот, по отношению нескольких цитокинов, а именно интерлейкинов IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 и IL-21.
При более значительных концентрациях основного вещества происходит угнетение процесса передачи сигналов JAK-киназы 2, что ведет к ингибированию сигналов гормона почек – эритропоэтина.
Прием тофацитиниба ведет к дозозависимому снижению циркулирующих гранулярных лимфоцитов CD 16/56+. По расчетам наибольшее уменьшение достигается на 8-10 неделю терапии. Данные изменения самоустраняются через 2-6 недель после завершения терапии. Параллельно этому происходит дозозависимое повышение количества В-лифоцитов.
В незначительной степени происходит изменение количества цитоксических Т-киллеров и их основных субпопуляций. Достоверное значение таковых отклонений неизвестно. Динамика содержания иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA в крови в течении шестимесячного курса терапии у пациентов с РА была несущественной и не зависела от количества принимаемого лекарства.
По итогам употребления Яквинуса у многих пациентов наблюдалось резкое понижение сывороточного уровня С-реактивного белка (CRP), которое удерживалось в течении всего срока терапии.
Присутствие CRP в сыворотке крови, отмеченное при употреблении медикамента, не проходило даже по истечению двух недель после прекращения терапии, что свидетельствует о его высокой фармакодинамической активности и продолжительности, если сравнивать со сроком полувыведения.
Среди противопоказаний для употребления медикамента Яквинус отмечают следующие: – высокая чувствительность организма к одному из компонентов средства; – период беременности или лактации; -возрастная категория дети и подростки до 18 лет; – тяжелые патологии и нарушения функционирования печени; – поражение организма вирусами гепатита В/С; – клиренс эндогенного креатинина составляет менее 40 ml/min; – одномоментное использование на фоне терапии Яквинусом живых вакцинных штаммов или биологических средств, например, TNF-ингибиторов, рецепторных антагонистов цитокинов (IL-1R, IL-6R), ритуксимаба, селективных костимулирующих модуляторов, а также других мощных иммунодепрессантов, поскольку такое комбинирование может привести к более выраженной иммуносупрессии и повысить угрозу поражения инфекционными заболеваниями; – тяжелые инфекционные поражения, в том числе локальные; – лактазная недостаточность или ее непереносимость, мальабсорбция глюкозы – галактозы. Следует осторожно подходить как к назначению, так и приему лекарственного средства при: – повышенной угрозе перфорации слизистой кишечника, включая наличие дивертикулита в анамнезе; – достижении пациентами пожилого возраста, поскольку увеличивается вероятность заболеваемости инфекционными болезнями.
Таблетки предназначены для приема per os, независимо от времени употребления пищи.
Яквинус часто используется для проведения монотерапии или в комбинированном лечении совместно с метотрексатом или иными синтетическими базисными противовоспалительными препаратами. Оптимальная доза составляет одну таблетку или 5 ml дважды в день.
В случае крайней необходимости, согласно инструкции или по врачебным предписаниям, дозировка может быть увеличена до 10 ml дважды в день, наблюдая за реакцией организма на лечение.
Наиболее частым проявлением нежелательной реакции организма, которая наблюдается на фоне приема тофацитиниба, является возрастание вероятности заболеваемости опасными инфекциями и грибковыми поражениями: риновирусные инфекции и ЛОР-заболевания, фарингиты, воспаление легких различной этиологии, бронхиты, синуситы, грипп; инфекции мочеполовой системы, пиелонефрит, уросепсис; герпетические вирусные поражения; панникулит, вирусный гастроэнтерит; туберкулез мозговых оболочек, энцефалит, некротический фасциит, криптококкоз, стафилококковая бактериемия, артрит инфекционный, атипичные инфекции, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия. Часто могут наблюдаться такие явления: – поднятие артериального давления; – болезненные ощущения в животе, тошнота или рвота, нарушения стула, диспепсия, гастрит. – повышение уровня или баланса липидов, обезвоживание; – головные боли, онемения конечностей; – нарушения сна; – мышечные боли, артралгии, воспаления и дистрофия тканей сухожилий, отечность суставов; – понижение уровня лейкоцитов или эритроцитов, уменьшение содержания нейтрофилов в крови или лимфоцитов; – затрудненное дыхание, кашель, местные застойные явления в носовых ходах и пазухах; – кожные высыпания и зуд, покраснения; – гепатоз печени. Редко могут возникать различные новообразования, например, кисты, полипы, онкологические поражения кожи.
Тофацитиниб имеет свойство метаболизироваться под воздействием цитохрома P450 3A4.
В случае, когда прием лекарства происходит параллельно с другими мощными ингибиторами данного изофермента (например, противогрибковыми средствами кетоконазолом или флуконазолом), то присутствие в организме действующего вещества – тофацитиниба существенно увеличивается. В случае одновременного приема лекарства с сильными индукторами цитохрома P450 3A4 (рифампицином), концентрация и сила воздействия тофацитиниба уменьшается.
Факты о случаях передозировки медикаментозным средством не зафиксированы. Если наблюдаются признаки передозировки и нежелательные эффекты, то используют поддерживающую терапию и лечение по симптомам. Специальные антидоты отсутствуют.
24 месяца с момента производства. Запрещено использовать лекарство по истечению периода годности, который указан на упаковке.
Лекарство отпускается в аптечной сети только по рецептурному бланку, выписанному и заверенному врачом.
Заберите заказ в в аптеке WER (г. Москва)
Цена: от 52 276 руб.
Сертификаты и лицензии
Список литературы
ЯКВИНУС
Клинико-фармакологическая группа
Иммунодепрессивный препарат
Действующее вещество
– тофацитиниб (tofacitinib)
Форма выпуска, состав и упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “JKI 5” – на другой; ядро таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| тофацитиниба цитрат | 8.078 мг, |
| что соответствует содержанию тофацитиниба | 5 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 122.615 мг, лактозы моногидрат – 61.307 мг, кроскармеллоза натрия – 6 мг, магния стеарат – 2 мг.
Состав пленочной оболочки: опадрай белый – 6 мг (гипромеллоза – 2.4 мг, титана диоксид – 1.5 мг, лактозы моногидрат – 1.26 мг, макрогол – 0.48 мг, триацетин – 0.36 мг).
14 шт. – блистеры (4) – пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой “Pfizer” на одной стороне и “JKI 10” на другой; на поперечном разрезе видны два слоя, ядро таблетки белого или почти белого цвета.
| 1 таб. | |
| тофацитиниба цитрат | 16.155 мг, |
| что соответствует содержанию тофацитиниба | 10 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая – 245.23 мг, лактозы моногидрат – 122.615 мг, кроскармеллоза натрия – 12 мг, магния стеарат – 4 мг.
Состав пленочной оболочки: опадрай голубой – 12 мг (гипромеллоза – 4.8 мг, титана диоксид – 2.724 мг, лактозы моногидрат – 2.52 мг, макрогол – 0.96 мг, триацетин – 0.72 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина – 0.24 мг, алюминиевый лак на основе красителя бриллиантового голубого – 0.036 мг).
14 шт. – блистеры (4) – пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Фармакологическое действие
Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени – тирозинкиназу-2.
В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2.
Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4, -7, -9, -15 и -21.
Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа.
Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты
Лечение препаратом Яквинус сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии.
Лечение препаратом Яквинус сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения препаратом Яквинус пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения.
Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении препаратом Яквинус, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с Т1/2.
Аналогичные изменения наблюдались у пациентов с псориазом.
Аналогичные изменения в Т-клетках, В-клетках и С-РБ в сыворотке крови наблюдались у пациентов с активным псориатическим артритом, однако обратимость не оценивали. Сумму сывороточных иммуноглобулинов не оценивали у пациентов с активным псориатическим артритом.
Фармакокинетика
Всасывание и распределение
Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (Cmax достигается в течение 0.5-1 ч), быстрым выведением (T1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Css достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза/сут.
Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями AUC, тогда как Cmax в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.
Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α1-кислым гликопротеином.
В равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.
Метаболизм и выведение
Выведение тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30% – экскрецией почками в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19.
В исследовании меченого радиоактивным изотопом тофацитиниба более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% – на 8 метаболитов (каждый – менее 8% от общей радиоактивности).
Предполагается, что все метаболиты, которые обнаруживаются у животных, оказывают ≤10% потенциальное ингибирование JAK1/3. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.
- Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом
- Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.
- У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5% выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.
- У женщин AUC тофацитиниба на 7% ниже по сравнению с мужчинами.
- Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (
Яквинус – официальная инструкция по применению, аналоги, цена, наличие в аптеках
catad_pgroup Иммунодепрессанты Синонимы, аналоги Статьи
- Регистрационный номер: ЛП 002026
- Торговое название: Яквинус
- Международное (непатентованное) название (МНН): тофацитиниб
- Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой
- Состав 1 таблетка содержит:
активное вещество: тофацитиниб 5/10 мг в виде тофацитиниба цитрата 8,078 /16,155 мг.вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 122,615/245,230 мг, лактозы моногидрат 61,307/ 122,615 мг, кроскармеллоза натрия 6/12 мг, магния стеарат 2/4 мг. пленочная оболочка: дозировка 5 мг: Опадрай белый 6 мг (гипромеллоза 2,4 мг, титана диоксид 1,5 мг, лактозы моногидрат 1,26 мг, макрогол 0,48 мг, триацетин 0,36 мг
дозировка 10 мг: Опадрай голубой 12 мг (гипромеллоза 4,8 мг, титана диоксид 2,724 мг, лактозы моногидрат 2,52 мг, макрогол 0,96 мг, триацетин 0,72 мг, алюминиевый лак на основе индигокармина 0.24 мг, лак алюминиевый на основе красителя бриллиантового голубого 0,036 мг
Описание Дозировка 5 мг: белые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой “Рfizer” на одной стороне и “JKI 5” – на другой. Ядро таблетки белого или почти белого цвета. Дозировка 10 мг: голубые круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой с гравировкой “Рfizer” на одной стороне и “JKI 10” – на другой.
На поперечном разрезе видны 2 слоя. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.
- Фармакотерапевтическая группа: селективные иммунодепрессанты
- Код ATX: L04AA29
- Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия
Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени – тирозин-киназу-2.
В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или яиус-кипазой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус -киназы-2.
Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2. -4,-7,-9, – 15 и -21.
Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа.
Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-у. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты Лечение препаратом Яквинус сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD 16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии.
Лечение препаратом Яквинус сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и A на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения препаратом Яквинуc пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения.
Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении препаратом Яквинуе, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамичсской активности по сравнению с периодом полувыведения.
Фармакокинетика Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная плазменная концентрация достигается в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Равновесная концентрация достигается в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день.
Абсорбция и распределение Тофацитиниб хорошо всасывается, а его биодоступность составляет 74 %.
Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями площади под кривой «концентрация-время» (AUС), тогда как максимальная концентрация (Сmax в плазме крови снижается на 32 %. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.
Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40 %. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с а 1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.
Метаболизм и выведениеКлиренс тофацитиниба примерно на 70 % осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30 % – экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом СУРЗА4 и в меньшей степени изоферментом СУР2С19.
В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65 % от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35 % – на 8 метаболитов (каждый – менее 8 % от общей радиоактивности). Предполагается, что все метаболиты, которые наблюдаются у животных, оказывают ≤ 10% потенциальное ингибирование JАК1/3.
У человека не обнаружено стерео конверсии. Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.
- Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом АUС тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.
- У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5 % выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.
- У женщин АUС тофацитиниба на 7 % ниже по сравнению с мужчинами.
- Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (1000
Доза остается па прежнем уровне. АЧН 500-1000 При стойком снижении в этом диапазоне, следует снизить дозу или отменить прием до достижения АЧН более 1000 клеток/мм3. При увеличении АЧН более 1000 клеток/мм3, возможно возобновление терапии в дозе 5 мг два раза в день; в дальнейшем в зависимости от клинического ответа можно увеличить дозу до 10 мг два раза в день. АЧН 9,0 г/дл и снижение на 2 г/дл или менее Доза остается на прежнем уровне. < 8,0 г/дл или снижение более чем на 2 г/дл (подтверждено при повторной оценке) Следует прекратить применение препарата Яквинус до нормализации уровня гемоглобина. Особые категории пациентов Нарушение функции почек Пациентам с нарушением функции ночек легкой или умеренной степени тяжести не требуется коррекции дозы.Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.Нарушение функции печени У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется. Не следует применять Яквинус у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с умеренным нарушением функции печени.Одновременное применение с ингибиторами цитохрома Р450 (СУР3А4) и изоферментом CYP2C19 У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день.У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день.Одновременное применение препарата Яквинуе и мощных индукторов изофермента СУР3А4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами). Одновременное применение препарата Яквинуе и мощных индукторов изофермента СУР3А4 не рекомендуется.Бляшечный псориаз у пациентов японской национальности У пациентов данной категории повышен риск развития опоясывающего герпеса. Следует рассмотреть возможность применения препарата в дозе 5 мг два раза в сутки.
- Пожилые пациенты (≥ 65 лет) Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
- Побочное действие Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями, отмечавшимися на фоне терапии тофацитинибом у пациентов с ревматоидным артритом или псориазом, были серьезные инфекции.
- Ревматоидный артрит У пациентов с ревматоидным артритом самые частые нежелательные реакции на протяжении первых 3 месяцев контролируемых клинических исследований (с развитием более чем у 2 % пациентов, получавших монотерапию препаратом Яквинус или его комбинацию с БПВП), включали головную боль, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, артериальную гипертензию, тошноту и диарею.
Отмена терапии в течение первых 3 месяцев в связи с любой нежелательной реакцией на протяжении двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований или исследований с метотрексатом в качестве препарата контроля, потребовалась в 3,8 % случаев для пациентов из группы препарата Яквинус и 3,2 % для пациентов из группы плацебо. Самыми частыми нежелательными реакциями, которые привели к отмене препарата Яквинус, были инфекции. Самые частые инфекции, приводящие к отмене терапии, включали опоясывающий герпес и пневмонию.
- Бляшечный псориаз У пациентов с псориазом наиболее частыми нежелательными реакциями на протяжении первых 12-16 недель (с развитием более чем у 2 % пациентов, получающих терапию препаратом Яквинус и как минимум на 1 % выше, чем наблюдалось у пациентов, получающих плацебо) на фоне применения тофацитиниба были диарея, инфекции верхних дыхательных путей, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), концентрации холестерина в плазме крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия и головная боль.
- Количество пациентов, у которых терапию препаратом Яквинус необходимо было отменить вследствие развития побочных реакций в течение первых 12-16 недель терапии в клинических исследованиях составляло 3 % по сравнению с 4 % пациентов, получающих плацебо.
- Наиболее частыми инфекциями, приводящими к отмене терапии, были пневмония, инфекции мочевого тракта и опоясывающий герпес.
- Частота нежелательных реакций представлена по следующей классификации:
- Очень частые ≥10% Частые ≥1 % и
Яквинус
Инструкция по применению Яквинус
Состав
Активное вещество: тофацитиниб 5 мг в виде тофацитиниба цитрата 8,078 мг.
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 122,615/ мг, лактозы моногидрат 61,307 мг, кроскармеллоза натрия 6 мг, магния стеарат 2 мг.
Показания к применению Яквинус
Лечение взрослых пациентов с умеренным или тяжелым активным ревматоидным артритом с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов (БПВП).
Противопоказания к применению Яквинус
- повышенная чувствительность к тофацитинибу или к любому другому компоненту препарата;
- тяжелое нарушение функции печени;
- инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции);
- клиренс креатинина менее 40 мл/мин;
- одновременное применение живых вакцин;
- следует избегать одновременного применения препарата Яквинус с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-CD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус, поскольку такая комбинация увеличивает вероятность выраженной иммуносупрессии и риск развития инфекции;
- тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные, тяжелые инфекционные заболевания;
- дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
- беременность (безопасность и эффективность не исследовались);
- период грудного вскармливания;
- детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не исследовались).
С осторожностью
- при повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе).
- у лиц пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.
Рекомендации по применению
Внутрь вне зависимости от приема пищи.
Яквинус можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.
Рекомендованная доза составляет 5 мг два раза в день. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг два раза в день, в зависимости от клинического ответа на терапию.
- Коррекция дозы в связи с лабораторными отклонениями
- Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая лимфопению, нейтропению и анемию.
- Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мм3 и/или с уровнем гемоглобина менее 9 г/дл.
- Не рекомендуется начинать терапию препаратом у пациентов с количеством лимфоцитов менее 500 клеток/мм3.
- Особые категории пациентов
- Нарушение функции почек:
- Пациентам с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести не требуется коррекции дозы.
- Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.
Нарушение функции печени:
- У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести коррекция дозы препарата не требуется.
- Не следует применять Яквинус у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
- Доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Одновременное применение с ингибиторами цитохрома P450 (CYP3A4) и изоферментом CYP2C19 У пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день. У пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза препарата Яквинус не должна превышать 5 мг два раза в день. Одновременное применение препарата Яквинус и мощных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицина) может приводить к снижению или утрате клинической эффективности .
Пожилые пациенты (≥ 65 лет):
Коррекция дозы у пациентов в возрасте 65 лет и старше не требуется.
Применение Яквинус при беременности и кормлении грудью
Адекватные, хорошо контролируемые исследования применения препарата Яквинус у беременных женщин не проводились. Яквинус не следует принимать во время беременности.
Фармакологическое действие
Механизм действия
Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени – тирозин-киназу-2.
В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2.
Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4,-7,-9, – 15 и -21.
Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа.
Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.
Фармакодинамические эффекты
Лечение препаратом Яквинус сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии.
Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение препаратом Яквинус сопровождалось дозозависимым повышением количества B-клеток.
Изменения количества циркулирующих T-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.
Изменение общего сывороточного уровня IgG, M и A на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.
После лечения препаратом Яквинус пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного C-реактивного белка (C-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения.
Изменения уровня C-РБ, отмеченные при лечении препаратом Яквинус, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с периодом полувыведения.
Фармакокинетика
Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (максимальная плазменная концентрация достигается в течение 0,5-1 часа), быстрым выведением (период полувыведения около 3 часов) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. Равновесная концентрация достигается в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после приема два раза в день.
Абсорбция и распределение
Тофацитиниб хорошо всасывается, а его биодоступность составляет 74 %.
Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями площади под кривой «концентрация-время» (AUC), тогда как максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови снижается на 32 %. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.
Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40 %. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб в равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.
Метаболизм и выведение
Клиренс тофацитиниба примерно на 70 % осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30 % – экскрецией через почки в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19.
В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65 % от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35 % – на 8 метаболитов (каждый – менее 8 % от общей радиоактивности).
Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.
- Фармакокинетика у пациентов с ревматоидным артритом
- Было установлено, что у пациентов с ревматоидным артритом AUC тофацитиниба при минимальной и максимальной массе тела (40 и 140 кг) оказались сходными с таковой у пациентов массой тела 70 кг.
- У пожилых пациентов в возрасте 80 лет показатель AUC оказался менее чем на 5 % выше по сравнению с пациентами в возрасте 55 лет.
- У женщин AUC тофацитиниба на 7 % ниже по сравнению с мужчинами.
- Полученные данные также показали отсутствие существенных различий (
Яквинус, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 56 шт
Серьезные инфекции
У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и Яквинус, отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями.
Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении препарата Яквинус, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей.
Из числа оппортунистических инфекций при применении препарата Яквинус отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматомов, цитомегаловирусной инфекции, а также ВК-вирусной инфекции.
У некоторых пациентов отмечали диссеминированные, заболевания, чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов – метотрексата или кортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций.
Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза и листериоза).
Яквинус не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции.
Перед применением препарата Яквинус следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии препаратом Яквинус. Яквинус следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. При развитии новой инфекции на фоне применения препарата Яквинус пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.
- Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.
- Туберкулез
- Перед применением препарата Яквинус следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.
Перед началом терапии препаратом Яквинус у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.
Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.
Частота развития туберкулеза при применении препарата Яквинус в рамках мировой программы клинической разработки составила 0.1-0.2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии препаратом Яквинус подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.
Реактивация вирусных инфекций
Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях препарата Яквинус.
Влияние препарата Яквинус на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Пациентов с положительным результатом тестирования на гепатиты В и С исключили из клинических исследований.
Перед началом терапии препаратом Яквинус следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.
Злокачественные и лимфопролиферативные заболевания (за исключением рака кожи, не относящегося к меланоме)
Существует возможность, что Яквинус влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии препаратом Яквинус на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях данного препарата регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.
Рак кожи, не относящийся к меланоме (РКНМ)
Сообщалось о случаях развития РКНМ у пациентов, получающих терапию тофацитинибом. Рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.
Случаи перфорации органов ЖКТ
В клинических исследованиях пациентов с ревматоидным артритом описаны случаи перфорации органов ЖКТ, хотя роль ингибирования янус-киназы при этих явлениях неизвестна.
Такие случаи в основном были описаны как перфорация дивертикула, перитонит, абсцесс и аппендицит. Все пациенты, у которых развилась перфорация органов ЖКТ, получали сопутствующую терапию НПВС и/или ГКС.
Относительный вклад сопутствующей терапии и применения препарата Яквинус при развитии перфорации органов ЖКТ неизвестен.
Яквинус следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.
Лабораторные показатели
Нейтрофилы: лечение препаратом Яквинус сопровождалось увеличением частоты развития нейтропении (менее 2000/мкл) по сравнению с плацебо. Лечение препаратом Яквинус пациентов с низкой концентрацией нейтрофилов (АЧП менее 1000 /мкл) не рекомендуется.
У пациентов со стойким снижением АЧН до 500-1000/мкл следует снизить дозу препарата Яквинус или прекратить лечение до достижения концентрации АЧН более 1000 клеток/мкл. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 /мкл лечение не рекомендуется.
Уровень нейтрофилов следует контролировать после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца.
Гемоглобин: не рекомендуется начинать терапию препаратом Яквинус у пациентов с низким уровнем гемоглобина (менее 90 г/л).
Лечение препаратом Яквинус следует прекратить у пациентов с уровнем гемоглобина менее 80 г/л, либо при снижении уровня гемоглобина на 20 г/л и более на фоне лечения.
Гемоглобин следует контролировать на начальном этапе терапии, после 4-8 недель терапии, а затем каждые 3 месяца.
Липиды: лечение препаратом Яквинус сопровождается повышением уровня липидов крови – общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также холестерина ЛПВП. Максимальный эффект обычно отмечался в течение 6 недель.
Оценку липидных параметров следует выполнять по прошествии около 4-8 недель после начала терапии.
Применение статинов у пациентов с повышенной концентрацией общего холестерина и холестерина ЛПНП на фоне терапии препаратом Яквинус позволяет достичь исходных показателей.
Вакцинация
Информация по ответу на вакцинацию или вторичной трансмиссии инфекции при введении живых вакцин пациентам, получающим Яквинус, до настоящего времени отсутствует.
Не рекомендуется вводить живые вакцины одновременно с препаратом Яквинус.
Рекомендуется, чтобы до начала применения препарата Яквинус все пациенты выполнили необходимую иммунизацию в соответствии с современными рекомендациями по вакцинации.
- Пациенты с нарушением функции почек
- В клинических исследованиях препарат Яквинус не изучали у пациентов с исходным КК < 40 мл/мин.
- Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
- Исследования влияния препарата Яквинус на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились.
Загрузка...
