Her2 позитивный рак молочной железы: симптомы, прогноз и лечение рака молочной железы в москве

С момента внедрения трастузумаба — моноклонального антитела против рецептора HER2 – в рутинную клиническую практику изменился взгляд на лечение данной подгруппы больных и на прогноз заболевания в целом: больные HER2-позитивными опухолями, ранее считавшимися наиболее неблагоприятными, в настоящее время имеют наилучший прогноз.

Однако очевиден тот факт, что не все пациенты с гиперэкспрессией HER2 отвечают на трастузумаб-содержащую терапию. Применение комбинации пертузумаба, трастазумаба и доцетаксела в I линии лечения метастатического рака молочной железы позволило значительно увеличить эффективность лечения.

В исследовании CLEOPATRA получено беспрецедентное увеличение общей выживаемости больных, получивших в I линии лечения комбинацию пертузумаба, трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с группой плацебо, трастузумаб, доцетаксел (56,5 против 40,8 месяца).

Кроме того, применение пертузумаба в комбианции с трастузумабом и доцетакселом позволяет увеличивать время до выявления метастазов в головной мозг. Также в статье приводится описание клинического случая больной, получавшей лечение в рамках исследования более 60 месяцев.

Гиперэкспрессия HER2 встречается приблизительно в 20–25% случаев инвазивного рака молочной железы (РМЖ) и ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

С момента внедрения трастузумаба — моноклонального антитела против рецептора HER2, в рутинную клиническую практику изменился взгляд на лечение данной подгруппы больных и на прогноз заболевания в целом.

Больные с HER2-позитивными опухолями, ранее считавшимися наиболее неблагоприятными, в настоящее время имеют наилучший прогноз [1–3].

Однако очевиден тот факт, что не все пациенты с гиперэкспрессией HER2 отвечают на трастузумаб-содержащую терапию.

Приблизительно 15% больных имеют прогрессирование на терапии с включением трастузумаба, что свидетельствует о наличии первичной или приобретенной резистентности к препарату [4].

На этом основаны дальнейшие поиски дополнительной терапии для включения в режимы лечения с лапатинибом, нератинибом, афатинибом, T-DM1 (трастузумаб мейтанзин) и пертузумабом.

Пертузумаб – гуманизированное моноклональное антитело, которое связывается с внеклеточным доменом II HER2-рецептора и препятствует димеризации HER-рецепторов.

Семейство рецепторов эпидермального фактора роста включает 4 рецептора: erbB1 (EGFR, HER1), erbB2 (HER2), erbB3 и erbB4, которые экспрессируются на подавляющем большинстве нормальных и опухолевых эпителиальных клеток.

По своей структуре они относятся к трансмембранным тирозинкиназным рецепторам, состоящим из внеклеточного (экстрацеллюлярного) домена, трансмембранного домена, отвечающего за промежуточную передачу сигнала; внутриклеточного тирозинкиназного домена, запускающего каскад реакций, необходимых для конечной реализации действия рецептора.

Внеклеточный домен дополнительно подразделяется на 4 части: домен I служит для связывания с лигандом, домен II – для димеризации с другими рецепторами семейства, домен IV – для связывания с трастузумабом.

Все рецепторы неактивны в виде мономеров, однако при связывании внеклеточного домена со специфическим лигандом происходит активация рецептора (образование гомо- и гетеродимеров). EGFR, ErbB3 и ErbB4 имеют установленные лиганды, воздействие которых приводит к димеризации рецепторов, необходимой для «запуска» тирозинкиназной эффекторной части.

HER2 является единственным рецептором, которому для активации не требуется соединения с лигандом. При этом HER2 является предпочтительным партнером для димеризации благодаря открытой конформации рецептора.

HER2-содержащие гетеродимеры имеют более высокую стабильность [5], из всех возможных гетеродимеров этого семейства наибольшей активностью обладает комплекс HER2:HER3. Предполагается, что именно димеризация (образование пар) рецепторов HER2 и HER3 является одной из ведущих причин развития лекарственной резистентности, т.к.

ведет к повышению активности сигнальных путей PI3K и МАРК, ответственных за рост, пролиферацию и нарушение апоптоза опухолевой клетки. Блокируя образование HER2-содержащих димеров, пертузумаб угнетает многочисленные пути передачи сигнала, опосредованные HER-рецепторами (в первую очередь HER2:HER3).

Пертузумаб и трастузумаб связываются с различными эпитопами HER2-рецептора, и их совместное использование благодаря комплементарным механизмам действия позволяет добиваться блокады большего количества сигнальных путей и как следствие – большей противоопухолевой эффективности.

В нескольких исследованиях I фазы изучали пертузумаб в монотерапии, в комбинации с различными режимами химиотерапии и с трастузумабом у больных метастатическим HER2-положительным РМЖ, резистентным к стандартным режимам лечения.

В результате проведенных исследований была показана хорошая переносимость пертузумаба, наиболее частые побочные эффекты не превышали 1–2-ю степени и включали астению, сыпь, диарею, тошноту, при этом максимально переносимая доза не была достигнута.

В ряде пилотных исследований II фазы было показано, что пертузумаб может быть эффективен и после неудачи терапии трастузумабом [6], однако наилучшие результаты были получены при комбинации этих двух моноклональных антител [7].

Из 66 включенных в исследование больных контроля болезни (полный+частичный регресс+стабилизация болезни>6 месяцев) удалось добиться в 50% случаев, причем длительной стабилизации – у 17 больных. Медиана времени до прогрессирования составила 5,5 месяца.

Комбинация хорошо переносилась, не было отмечено случаев прекращения лечения из-за развития кардиальной токсичности.

На основании проведенных исследовании I–II фаз рекомендуемая доза пертузумаба составляет 840 мг – нагрузочная доза, далее 420 мг – каждые 3 недели.

Полученные результаты легли в основу рандомизированного исследования III фазы (CLEOPATRA) [8] по изучению эффективности комбинации пертузумаба и трастузумаба в I линии терапии метастатического HER2-положительного РМЖ.

Исследование CLEOPATRA является классическим международным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием III фазы. Основной целью исследования являлась оценка эффективности и переносимости комбинации пертузу-маб+трастузумаб+доцетаксел в качестве I линии терапии метастатического HER2-положительного РМЖ по сравнению со стандартной терапией I линии трастузумаб+доцетаксел.

С февраля 2008 по июль 2010 г. в исследование были включены 808 пациенток с подтвержденным в центральной лаборатории HER2-положительным статусом опухоли, не получавших ранее противоопухолевой терапии по поводу метастатической болезни.

Допускалось включение больных, ранее получавших нео- и/или адъювантную терапию, в т.ч. и с трастузумабом, при условии, что от момента ее завершения до развития метастатической болезни прошло не менее 12 месяцев.

Средний возраст включенных в исследование больных составил 54 года (от 27 до 89 лет), 48% имели опухоль с положительными рецепторами эстрогенов и/или прогестерона. Более трети (78%) больных имели висцеральные метастазы.

Нео- и/или адъювантную терапию получали 47% включенных пациенток, причем 40% из них – антрациклин-содержащую терапию, 23% – таксаны, а 10,5% – трастузумаб-содержащие режимы.

Рандомизация проводилась в соотношении 1:1 в следующие группы терапии: пертузумаб+трастузумаб+до-цетаксел (исследовательская группа) и плацебо+трастузумаб+доцетаксел (группа контроля). Предусматривалась стратификация по стране участнику исследования и наличию/отсутствию предшествующей нео- и/или адъювантной терапии.

Пертузумаб вводили каждые 3 недели: нагрузочная доза – 840 мг и далее – по 420 мг. Трастузумаб использовался в стандартном 3-недельном режиме: 8 мг/кг – нагрузочная доза и далее – по 6 мг/кг. Доцетаксел начинали использовать в дозе 75 мг/м2, и в отсутствие значимой гематологической токсичности при последующих курсах доза могла быть увеличена до 100 мг/м2.

Минимальное число курсов доцетаксела при условии отсутствия прогрессирования болезни составило 6. Лечение проводилось до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. Оценку эффективности проводили каждые 9 недель.

Первичной целью исследования стала выживаемость без прогрессирования (по оценке независимых экспертов). Вторичными целями – выживаемость без прогрессирования по оценке исследователей, общая выживаемость, непосредственная эффективность и переносимость лечения.

Первый запланированный анализ был проведен в мае 2011 г. при медиане наблюдения 19,3 месяца.

Медиана выживаемости без прогрессирования (по оценке независимых экспертов) в контрольной группе, получавшей трастузумаб, доцетаксел и плацебо, составила 12,4 месяца, в то время как в исследовательской группе, получившей два анти-HER2-препарата и доцетаксел, – 18,5 месяца.

Таким образом, различие в показателях медианы выживаемости без прогрессирования составило 6,1 месяца (отношение рисков [ОР]=0,62; 95% доверительный интервал [ДИ] – 0,51–0,75; p

Лечение рака молочной железы 4 стадии

Радикальная операция при раке молочной железы 4 стадии обычно невозможна. Метастазы можно удалить лишь в случае, когда они единичны. Зачастую же они присутствуют в большом количестве, многие из них очень малы.

Паллиативные хирургические вмешательства помогают справиться с симптомами заболевания, улучшить состояние женщины и увеличить продолжительность жизни:

При опухолях, которые приводят к изъязвлению на коже. При опухолях, распространяющихся на спинной мозг и сдавливающих его. При метастазах, которые нарушают функцию печени, приводят к нарушению оттока желчи, портальной гипертензии. При патологических переломах костей – фиксация с применением винтов, пластин и других конструкций.

Химиотерапия при раке молочной железы 4 стадии

При раке груди с метастазами химиотерапия становится одним из основных методов лечения. Применяют разные химиопрепараты: доцетаксел, паклитаксел, абраксан, эпирубицин, доксорубицин, карбоплатин, цисплатин, эрибулин, иксабепилон, гемцитабин, капецитабин, винорелбин.

Врач может назначить один химиопрепарат или сочетание разных. Обычно их вводят внутривенно. При длительном курсе химиотерапии удобно использовать инфузионные порт-системы.

Под кожу в области ключицы подшивают небольшой титановый резервуар, одна из стенок которого представляет собой мембрану. Резервуар соединяют катетером с веной.

Для того чтобы ввести лекарство, врачу достаточно нащупать мембрану под кожей и проколоть ее специальной иглой.

Химиотерапию при раке груди 4 стадии проводят циклами: после введения препаратов делают перерывы, необходимые для восстановления организма.

Таргетная терапия

Примерно в 20% случаев при раке молочной железы опухолевые клетки несут на своей поверхности избыточное количество белка-рецептора HER2. При активации он заставляет клетку размножаться.

Такой рак называют HER2-позитивным. В настоящее время существуют препараты, которые могут заблокировать этот рецептор.

Они называются таргетными, так как, в отличие от химиопрепаратов, действуют более прицельно.

Для лечения рака груди 4 степени применяют такие блокаторы HER2, как пертузумаб, трастузумаб (вводят внутривенно), лапатиниб, нератиниб (принимают в виде таблеток). Иногда их сочетают с химиопрепаратами. Лечение проводят, пока опухоль реагирует на препарат, и не возникает серьезных побочных эффектов.

Существуют другие разновидности таргетных препаратов, они применяются при запущенном раке молочной железы реже.

Гормональная терапия

В 2/3 случаев при раке молочной железы опухолевые клетки чувствительны к женским половым гормонам – эстрогенам и/или прогестерону. Такой рак называют гормонально-позитивным (соответственно, ER-позитивным и PR-позитивным). Для его лечения применяют гормональные препараты: тамоксифен, торемифен, фулвестрант, ингибиторы ароматазы.

Для того чтобы устранить гормональные эффекты на поздних стадиях рака, иногда прибегают к удалению яичников – оофорэктомии.

Лучевая терапия

Лучевую терапию применяют для лечения рака груди 4 стадии при метастазах в костях, головном и спинном мозге, при прорастании опухоли в кожу, для борьбы с болью и другими симптомами.

Какое лечение наиболее эффективно?

Выбор лечебной тактики зависит от характеристик опухоли:

При гормонально-позитивном раке применяют гормональные препараты в сочетании с таргетными препаратами. Для того чтобы получить ощутимый эффект от гормональной терапии, иногда приходится ждать месяцы. Поэтому, если опухоль приводит к выраженным симптомам, которые нужно устранить быстро, лечение начинают с химиотерапии. При гормонально-негативном раке гормональная терапия неэффективна, основным методом лечения является химиотерапия. При HER2-позитивном раке назначают таргетную терапию в сочетании с химиопрепаратами либо гормональной терапией. При HER2-позитивном раке с мутацией в гене BRCA назначают химиотерапию в сочетании с таргетным препаратом олапарибом.

Каков прогноз?

Лечение проводят, пока оно не перестанет работать, либо у женщины не разовьются серьезные побочные эффекты. После этого можно попробовать другие препараты или их комбинации. Пятилетняя выживаемость при IV стадии составляет 22%. У 2% женщин удается добиться стойкой ремиссии.

Где можно пройти лечение?

При раке 4 стадии правильное лечение помогает продлить жизнь, избавить женщину от мучительных симптомов. За последние десятилетия появились новые препараты и методики, которые помогли значительно повысить эффективность лечения. Всё это доступно в России.

Специалисты Центра Комплексной Медицины знают, где искать помощь. Мы сотрудничаем с лучшими клиниками:

Научный журнал Успехи современного естествознания ISSN 1681-7494 "Перечень" ВАК ИФ РИНЦ = 0,791

1

Добренькая Е.М.

Добренький М.Н.

Проблема индивидуального прогнозирования течения онкологических заболеваний представляет собой сравнительно новое направление в отечественной онкологии и недостаточно изучена.

Индивидуальный план лечения онкологических больных всё ещё нередко составляется на основании личного опыта и интуиции клиницистов, учитывающих лишь несколько факторов, характеризующие основные свойства опухоли.

Разработка системы прогнозирования течения рака молочной железы (РМЖ) затруднена в связи с тем, что прогностическая роль многих факторов, характеризующих биологические особенности опухоли, остаётся предметом дискуссий. Вместе с тем, лишь индивидуальный прогноз может подсказать в каждом конкретном случае наиболее рациональный план лечебных мероприятий.

Индивидуализация лечения больных РМЖ на сегодняшний день должна строиться с учётом факторов прогноза течения заболевания и факторов предсказывающих эффект от лечения.

Прогностические факторы коррелируют с результатами выживаемости и не зависят от лечения, они используются для определения групп больных, требующих дополнительного системного лечения. Предсказательные факторы коррелируют с ответом на лечение независимо от прогноза.

Прогностические и предсказательные факторы условно делятся на две группы.

К первой относятся биологические характеристики опухоли (размеры, темпы роста опухоли, гистологическое строение, степень злокачественности, состояние регионарных лимфоузлов, инвазия кровеносных и лимфатических сосудов опухолевыми клетками).

Вторая группа прогностических факторов – это молекулярные маркёры опухоли. Они характеризуют биологические особенности опухоли, специфику её «поведения» и регуляции.

Из огромного количества биологически значимых показателей, одними из первых вошедших в практику лечения больных РМЖ были рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП) и амплификация гена HER2/neu.

Наличие РЭ в первичной опухоли молочной железы является показателем её потенциальной чувствительности к лечебным воздействиям, направленным на удаление источников эстрогенов из организма или на противодействие их эффектам. Наличие РП свидетельствует о возможности реакции клетки на прогестероны и определяет её чувствительность к соответствующим препаратам, т.е. может свидетельствовать о функциональной активности РЭ [2].

В литературе имеются данные, свидетельствующие о том, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов стероидных гормонов имеют более благоприятное течение, и послеоперационный прогноз у больных с такими опухолями, независимо от проведённого адъювантного лечения, лучше, чем у больных с рецептор-отрицательными опухолями [6].

До настоящего времени нет единого мнения о прогностической ценности гиперэкспрессии HER2/neu.

По некоторым литературным данным, опухоли с амплифицированным геном HER2/neu слабо реагируют на эндокринную терапию, но чувствительны к химиотерапии.

Отдельные авторы отмечают неблагоприятное влияние гиперэкспрессии HER2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в регионарные лимфоузлы, другие не находят достоверной взаимосвязи этих показателей [3,4,5,7].

Целью данной работы явилось определение прогностического значения экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и белка HER2/neu на основе изучения 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости у 130 больных ранними стадиями РМЖ: T1N0M0 (n=77) и T2N0M0 (n=53), получавших лечение в областном онкологическом диспансере г.

Астрахани с 2004 по 2008 годы в возрасте от 27 до 68 лет (средний возраст – 49 лет). Использовали прямой метод определения показателей выживаемости [1]. Все больные получали хирургическое лечение.

Объём оперативных вмешательств: радикальная резекция молочной железы у 59 больных (45,4%), модифицированная мастэктомия по Мадену у 71 больной (54,6%).

Больные, которым была выполнена радикальная резекция молочной железы в послеоперационном периоде получали дистанционную гамма-терапию на оставшуюся часть молочной железы (СОД= 45-50Гр).

Определение содержания РЭ, РП и статуса HER2/neu осуществляли иммуногистохимическим методом в удалённых опухолях на парафиновых срезах с помощью коммерческого набора (антитела фирмы Dako).

Анализ проведённых исследований показал: положительные РЭ (+) были выявлены в 69 случаях (53,1%), отрицательные (-) – в 61 случае (46,9%). Положительные РП (+) определялись в 63 случаях (48,05%), отрицательные – в 67 случаях (51,55%).

У 39 больных (30%) отмечены положительные РЭ (+) и РП (+), у 62 больных (47,7%) отрицательные РЭ (-) и РП (-). В 11 случаях (8,5%) РЭ были положительными (+), а РП – отрицательными (-).

Отрицательные РЭ (-) и положительные РП (+) в наших наблюдениях были отмечены у 18 больных (13,8%).

Исследование экспрессии HER2/neu показало, что у 95 больных РМЖ (73,1%) отсутствовала амплификация HER2/neu, у 9 больных (6,9%) была «слабо-положительной» (2+) и в 26 случаях (20%) – положительной (3+). В целом гиперэкспрессия HER2/neu выявлена у 35 больных (26,9%).

Исследования результатов 3-х и 5-летней общей выживаемости больных в зависимости от содержания РЭ и РП показало, что при положительных РЭ (+) и РП (+) 3-х и 5-летняя выживаемость соответственно составила: 100% и 97,3%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) – 69,2% и 65,4%, при положительных РЭ (+) и отрицательных РП (-) – 87,4% и 81,5%, при отрицательных РЭ (-) и положительных РП (+) – 97,3% и 90,4%. Результаты общей выживаемости больных зависели также от уровня экспрессии HER2/neu. Так у HER2/neu-отрицательных больных 3-х и 5-летняя выживаемость составила 98,1% и 96,2%, в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (2+) эти показатели равнялись 54,3% и 45,1%, а в группе больных с уровнем экспрессии HER2/neu (3+) – 41,2% и 34,3%. Объём выполненного оперативного вмешательства не влиял на результаты выживаемости.

• Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с положительными РЭ (+) и РП (+) составила 96,2% и 94,6%, при отрицательных РЭ (-) и РП (-) она равнялась соответственно 60,3% и 58,7%, при положительных РЭ (+) и отрицательном РП (-) эти показатели составили 80,1% и 79,3%, а при отрицательном РЭ (-) и положительных РП (+) – 93,4% и 88,5%.
• Безрецидивная 3-х и 5-летняя выживаемость у больных с отсутствием онкобелка HER2/neu составила 94,7% и 92,2%, при уровне экспрессии HER2/neu (2+) и (3+) эти показатели были значительно ниже и соответственно составили 44,3%, 40,2% и 33,1%, 29,4%.
• При сочетании отрицательных РЭ (-), РП (-), HER2/neu (-) показатели 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости соответственно составила: 27,2%, 25,4% и 19,5%, 15,3%.

Таким образом, отсутствие рецепторов стероидных гормонов, а также гиперэкспрессия HER2/neu в злокачественных опухолях молочной железы ухудшают результаты 3-х и 5-летней общей и безрецидивной выживаемости.

Статус РП имеет в большей степени влияние на результаты 3-х и 5-летней выживаемости больных ранними стадиями РМЖ.

При РП (-) опухолях результаты 3-х и 5-летней выживаемости хуже, чем при РЭ (-) опухолях, а при РП (+) они выше, чем при РЭ (+) опухолях.

Рецепторный статус опухоли и амплификация гена HER2/neu являются независимыми прогностическими факторами у больных первично-операбельным РМЖ и позволяют выявить группы больных требующих дополнительного системного лечения.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Берёзкин Д.П. Принципы и методы постановки индивидуального прогноза у больных основными формами злокачественных опухолей. – Л.:, 1972. – с. 10-21.
2. Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С., Талаева Ш.М. Тканевые маркёры рака молочной железы: методические аспекты // Материалы II международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». – Санкт-Петербург, 2005. – с. 51-53.
3. Berns P.M.J.J., Klijn J.G.M., Van Staveren I.L. et al. Prevalence of amplification of the oncogenes c-myc, HER2/neu and int-2 in one thousand human breast tumors: correlation with steroid receptors // Europ. J. Cancer. – 1992. – Vol.28. – P. 697-700.
4. Hamilton A., Piccart M. The contribution of molecular markers to the prediction of response in the treatment of breast cancer: a review of the literature on HER-2, p53 and BCL-2 // Ann. Oncol. – 2000. – Vol. 11(6). – P. 647-663.
5. Kaptain S., Tan L.K., Chen B. Her-2/neu and breast cancer// Diagn. Mol. Pathol. – 2001. – Vol. 10(3). – P. 139-152.
6. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy// Semin. Oncol. – 1978. – Vol. 5. – P. 428-433.
7. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis// Europ. J. Cancer. – 2001. – Vol.37 (Suppl. 4). – P. 9-15.

Библиографическая ссылка

Добренькая Е.М., Добренький М.Н. ВЛИЯНИЕ РЕЦЕПТОРНОГО СТАТУСА И АМПЛИФИКАЦИИ HER2/neu НА ПРОГНОЗ У БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ // Успехи современного естествознания. – 2009. – № 7. – С. 53-540;
URL: https://natural-sciences.ru/ru/article/view?id=12663 (дата обращения: 04.11.2021).

Частота поздних рецидивов у больных HER2-положительным раком молочной железы, получавших адъювантный трастузумаб: комбинированный анализ исследований NCCTG N9831 и NRG Oncology / NSABP B-31

Жукова Людмила Григорьевна Заместитель директора ГБУЗ «Московский клинический научный центр им. А.С. Логинова ДЗМ», член правления RUSSCO, доктор медицинских наук, Москва

Публикации последних лет, посвященные долгосрочным результатам наблюдения за пациентами, получавшими трастузумаб при раннем HER2-позитивном раке в рамках исследований, инициированных в начале нулевых годов нашего столетия, позволили нам получить первое представление о течении заболевания и значении применения антиHER-терапии уже на этапе адъювантной терапии. Тем не менее, в отличие от гормонопозитивного (ГР+) рака молочной железы, при котором мы имеем уже более чем 25-летние результаты наблюдений, данные о рисках прогрессирования раннего HER2-позитивного рака молочной железы после первых 5 лет наблюдения представлены впервые.

Saranya Chumsri с соавторами были проанализированы данные долгосрочного наблюдения за пациентами, принимавшими участие в исследованиях N9831 и NSABP B-31.

Анализ отдаленных (после 5 лет наблюдения) результатов подтверждает значение адъювантного применения трастузумаба при HER2-позитивном раке молочной железы.

Однако частота и сроки наступления прогрессирования у больных ГР+ и ГР- HER2+ РМЖ существенно отличаются.

Ожидаемым оказалось, что в первые 5 лет наблюдения риск прогрессирования болезни в целом выше у больных ГР- HER2+ РМЖ, чем у аналогичной подгруппы ГР+ HER2+ РМЖ. Сроки пика прогрессирования болезни у этих двух подгрупп больных также отличаются: при ГР- РМЖ – в первые 2 года, в то время как при ГР+ РМЖ пик прогрессирования болезни приходится на 3-й год наблюдения.

Наиболее важными с точки зрения планирования будущих исследований и возможного изменения подходов к адъювантному лечению являются результаты наблюдения за больными в сроки после 5 лет со времени операции.

Установлено, что в срок 5-10 лет наблюдения кумулятивное соотношение рисков прогрессирования или смерти у больных ГР+ HER2+ РМЖ выше, чем у больных ГР- HER2+ РМЖ: 8,6% против 5,75% соответственно.

Аналогичные результаты получены и при поданализе с учетом числа пораженных лимфоузлов, в особенности при N3.

• Подтверждение более раннего и с большей вероятностью прогрессирования болезни у больных ГР- HER2+ требуют поиска новых возможностей и химио-, и антиHER2-терапии.
• С другой стороны, полученные результаты о несколько большем (в цифровом исчислении) риске прогрессирования болезни в сроки 5-10 лет наблюдения у больных с ГР+ HER2+ (по сравнению с ГР- HER2+) позволяют обсуждать дополнительные опции адъювантного лечения, в частности, продолженную после стандартных 5 лет эндокринотерапию.
• Таким образом, представленный анализ результатов долгосрочного наблюдения за больными, принимавшими участие в исследованиях N9831 и NSABP B-31, не только еще раз подтверждает значение адъювантного применения трастузумаба у больных ранним HER2-позитивным раком молочной железы, но и позволяет нам планировать новые подходы к лечению этих пациентов уже на этапе адъювантного лечения.

HER2- статус рака молочной железы – Unim – лаборатория гистологии и иммуногистохимии

Рак молочной железы является основной причиной онкологической смертности среди женщин в мире.  Он составляет почти 11% от числа всех онкологических заболеваний и занимает первое место в мире по распространенности.

К счастью, во многих развитых странах смертность от рака молочной железы значительно снизилась за последние 20 лет, что обусловлено как появлением новых лекарственных средств (химиотерапии и биологических веществ), так и улучшением скрининга и раннего выявления опухолей.

Рецептор человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2)

HER2 представляет собой трансмембранный белок, играющий ключевую роль в передаче сигналов факторов роста. HER2 входит в семейство HER-белков, включающих рецепторы факторов роста четырех типов: HER1 (также известный как рецептор эпидермального фактора роста EGFR), HER2, HER3, HER4.

В здоровой ткани HER2 передает сигналы, регулирующие пролиферацию и выживаемость клеток, но гиперэкспрессия HER2 может обусловить злокачественную трансформацию клеток.

 Связь гиперэкспрессии HER2 и канцерогенеза лучше изучена на модели рака молочной железы, однако HER2 также является важным маркером рака желудка и пищеводно-желудочного перехода (16% рака желудка или пищеводно-желудочного перехода являются HER2-позитивными, то есть в них регистрируется гиперэкспрессия белка (ИГХ 2+/FISH-положительный или ИГХ 3+)).

Определение HER2 статуса крайне важно, так как на основании результата исследования принимается решение о тактике лечения пациента. Если опухоль  HER2-позитивная, пациенту показана таргетная анти-HER2 терапия. При HER2-негативных опухолях такая терапия не показана в связи с ее низкой эффективностью.

Актуальные подходы к лечению рака молочной железы сегодня включают комбинацию химиотерапии, гормонального лечения, применения биологически препаратов и хирургического лечения и/или радиотерапии. Для пациентов с HER2-позитивными опухолями ранних стадий или метастатическим раком молочной железы таргетная анти-HER2-терапия в сочетании с химиотерапией является современным стандартом лечения.

Несмотря на то, что HER2-положительный статус является показателем более агрессивного течения опухоли, добавление анти-HER2 препаратов к химиотерапии улучшает течение заболевания у многих пациентов.

Методы определения HER2-статуса

Золотым стандартом HER2-исследования является патологоанатомическое исследование, при котором имеется возможность использования двух методов – ИГХ и гибридизации in situ. Такое сочетание методов дает наиболее полную картину патологического процесса, позволяя оценить как морфологические характеристики объекта исследования, так и количественно интерпретировать экспрессию HER2.

Иммуногистохимия

ИГХ представляет собой метод микроскопии в светлом поле и позволяет одновременно с определением HER2-статуса оценить морфологию ткани, также является относительно простым, быстрым и недорогим методом и используется в большинстве патологоанатомических лабораторий

Однако нецелесообразно использовать ИГХ как единственный метод при неопределенном результате тестирования. Критерии оценки ИГХ являются субъективными и полуколичественными, что приводит к появлению ложно-положительных и ложно-отрицательных результатов.

• Образцы, оцененные как ИГХ2+, должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ для получения точного результата.
• Гибридизация in situ (FISH)
• FISH – метод микроскопии в темном поле, в котором используются ДНК зонды, связанные с флуоресцентной меткой для количественного определения уровня амплификации гена HER2.

При этом зонд HER2 связывается с локусом гена HER2 на 17 хромосоме, а зонд CEP17 связывается с центромерным участком 17 хромосомы. Результат оценивается как соотношение числа копий гена HER2 к числу копий 17 хромосомы. FISH-положительным считается образец, в котором соотношение  HER2:CEP17 больше или равно 2,0.

Гибридизация in situ часто используется для подтверждения неопределенных результатов ИГХ, но также может быть использована как начальный метод определения HER2 статуса опухоли молочной железы.

Пациентки, чьи образцы оценены как положительные при гибридизации in situ при первичном ISH тестировании, направляются на анти-HER2-терапию.

 Когда ИГХ используется в качестве исходной методологии тестирования, гибридизация in situ должна выполняться при всех ИГХ 2 + результатах для подтверждения HER2 статуса и определения количественной оценки амплификации гена HER2.

Метод FISH менее чувствителен к вариациям предварительной обработки на преаналитическом этапе и этапе сбора материала; его интерпретация более объективная и количественная, чем при ИГХ.

Метод FISH позволяет определить HER2- положительные случаи внутри неопределенной категории (ИГХ 2+).

Однако иногда явление полисомии обуславливает появление ложно-отрицательных результатов гибридизации in situ при ИГХ 3+.

Таргетная терапия наиболее эффективна у пациенток с гиперэкспрессией HER2 (ИГХ 3 + или ИГХ 2 + / ISH-положительные).

Считается, что пациентки, образцы которых были оценены как ИГХ 3 + имеют положительный HER2 статус, а ИГХ 0/1 + имеют отрицательный.

ИГХ 2 + образцы считаются неопределенными и должны быть повторно протестированы с помощью гибридизации in situ. Образцы ИГХ 2 + / ISH-положительные, классифицируются как HER2-позитивные.

При наличии сомнений относительно результата, оцененного как ИГХ 3+ проводят повторное определение HER2 статуса с использованием другого метода.

Стоимость и срок исследования

*Цена указана без учета услуг по доставке материала в лабораторию.

По всем возникшим вопросам Вы можете проконсультироваться у нашего медицинского администратора по телефону: 8-800-555-92-67 или написать нам в WhatsApp: +7 925 740 05 87

11-летние результаты исследования HERA (HERceptin Adjuvant): 1-годичное назначение Трастузумаба в адъювантном режиме увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных ранним HER2-позитивным РМЖ

РЎ момента опубликования результатов первых рандомизированных исследований, РІ которых изучалась эффективность Рё токсический профиль Трастузумаба РІ качестве адъювантной терапии прошло 12 лет [1, 2]. Результаты  исследования HERA (HERceptin Adjuvant) легли РІ РѕСЃРЅРѕРІСѓ регистрации назначения трастузумаба – биологически направленной терапии Рє рецептору эпидермального фактора роста (HER2). Р’ адъювантном режиме назначение трастузумаба РІ течении РіРѕРґР° – золотой стандарт  РІ комплексном лечении больных ранним HER2-позитивным Р РњР–. 

В февральском номере журнала LANCET за 2017 год исследователями (Cameron D., Piccart-Gebhart M., Gelbe R.et al.

) были представлены результаты  СЃСЂР°РІРЅРµРЅРёСЏ общей выживаемости Рё безрецидивной выживаемости среди пациенток СЃ HER2-позитивным Р РњР– (HER2+ Р РњР–), получивших трастузумаб адъювантно РІ течении 1-РіРѕ Рё 2-С… лет Рё пациенток РіСЂСѓРїРїС‹ контроля (тех пациенток, которым препарат РІ адъювантной терапии РЅРµ назначался) [3]. Медиана наблюдения составила 11 лет.

В анализ были включены 5099 пациенток HER2+ РМЖ:

• получавших трастузумаб адъювантно РІ течении 1 РіРѕРґР° (n=1702);
• получавших трастузумаб адъювантно РІ течении 2-С… лет (n=1700);
• РЅРµ получавших трастузумаб РіСЂСѓРїРїР° наблюдения (n=1697) [РІ период СЃ 2001 РїРѕ 2005 РіРі – РґРѕ включения трастузумаба РІ стандарт адъювантной терапии].

Всего Сѓ 2571 (50%) пациенток HER2+ Р РњР– РІ опухоли определен положительный статус рецепторов эстрогенов (ER+) Рё Сѓ 2528 (50%) пациенток – рецепторный статус эстрогенов был негативным Р РњР– (ER-).

Адъювантную гормонотерапию получали 2370 (92%) из 2571 пациенток с ER+HER2+ РМЖ.

Большинство больных получали адъювантную химиотерапию, но 563 (11%) также подверглись и неоадъювантной химиотерапии, включавшей антрациклиновые антибиотики и таксаны.

Результаты 10-летней безрецидивной выживаемости больных HER2 +РМЖ:

• общая популяции больных HER2+ Р РњР– (n=5099): РІ группах 1-годичного Рё 2-годичного адъювантного трастузумаба vs наблюдение  составила 69% vs 69% vs  63%;
•  Р±РѕР»СЊРЅС‹Рµ HER2+ER2+PR+ Р РњР– (n=2571): РІ группах 1-годичного vs 2-годичного адъювантного трастузумаба vs наблюдение  – 72% vs 70% vs  66%;
• больные HER2+ER2-PR- Р РњР– (n=2528): РІ группах 1-годичного vs 2-годичного адъювантного трастузумаба vs наблюдение  – 67% vs 67% vs  59%.

Результаты 12-летней общей выживаемости больных HER2 +РМЖ:

• общая популяция Р±РѕР»СЊРЅС‹С…  HER2+ Р РњР– (n=5099): РІ группах 1-годичного Рё 2-годичного адъювантного трастузумаба vs наблюдение  составила 79% vs 80% vs  73%;
•  Р±РѕР»СЊРЅС‹Рµ HER2+ER2+PR+ Р РњР– (n=2571): РІ группах 1-годичного vs 2-годичного адъювантного трастузумаба vs наблюдение  – 81% vs 81% vs  76%;
• больные HER2+ER2-PR- Р РњР– (n=2528): РІ группах 1-годичного vs 2-годичного адъювантного трастузумаба vs наблюдение  – 78% vs 79% vs  70%.

Критерии оценки кардиотоксичности:

• Основные критерии (primary cardiac endpoints): сердечная недостаточности III-IV степени РїРѕ NYHA, подтвержденной кардиологом, сопровождающаяся клинически значимым снижением ФВЛЖ хотя Р±С‹ РЅР° 10% РѕС‚ РёСЃС…РѕРґРЅРѕРіРѕ или сердечную смерть;
•  Р’торостепенные критерии оценки кардиотоксичности (secondary cardiac endpoint): сердечная недостаточность I-II   степени, сопровождающаяся клинически значимым снижением ФВЛЖ хотя Р±С‹ РЅР° 10% РѕС‚ РёСЃС…РѕРґРЅРѕРіРѕ.

Результаты анализа основных критериев кардиотоксичности Сѓ больных HER2   +Р РњР–, получавших трастузумаб:

• 1% (Сѓ 18 РёР· 1702 больных) РІ РіСЂСѓРїРїРµ 1-годичного адъювантного трастузумаба;
• 1% (Сѓ 17 РёР· 1700 больных) РІ РіСЂСѓРїРїРµ 2-годичного адъювантного трастузумаба;
• 0,1% (Сѓ 2 РёР· 1697 больных) РІ РіСЂСѓРїРїРµ наблюдения.

Результаты анализа второстепенных критериев кардиотоксичности у больных HER2 +РМЖ, получавших трастузумаб:

• 4,4% (Сѓ 122 РёР· 1702 больных) РІ РіСЂСѓРїРїРµ 1-годичного адъювантного трастузумаба;
• 7,3% (Сѓ 122 РёР· 1700 больных) РІ РіСЂСѓРїРїРµ 2-годичного адъювантного трастузумаба;
• 0,9% (Сѓ 15 РёР· 1697 больных) РІ РіСЂСѓРїРїРµ наблюдения.

Таким образом, анализ исследования HERA (HERceptin Adjuvant) с медианой наблюдения 11 лет показал, что адъювантная терапия трастузумабом в течении 1 года значительно увеличивает безрецидивную и общую выживаемость больных HER2-позитивным раком молочной железы. Дополнительный год адъювантной терапии трастузумабом не дает преимуществ и ассоциируется с увеличением кардиотоксичности.

1. Romond E., Perez E., Bryant J. et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. – 2005. – Vol.353. – P.1673–84.
2. Piccart-Gebhart M., Procter M., Leyland-Jones B. et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive breast cancer // N Engl J Med. – 2005. – Vol.353. – P.1659–72.
3. Cameron D., Piccart-Gebhart M., Gelbe R.et al. 11 years’ follow-up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2-positive early breast cancer: ?nal analysis of the HERceptin Adjuvant (HERA) trial // Lancet. – 2017. – doi: 10.1016/S0140-6736(16)32616-2. [Epub ahead of print]

Материал подготовлен отделом РќРћР�РњРўРћРёР :  Осиповым Рњ.Рђ.,  Рґ.Рј.РЅ. Семиглазовой Рў.Р®.